和軍 楊琳

來曲唑治療氯米芬抵抗的多囊卵巢綜合征患者臨床療效觀察

和軍 楊琳

目的觀察來曲唑治療氯米芬抵抗的多囊卵巢綜合征患者的促排卵效果。方法2010年5月至2011年5月作者對36例多囊卵巢綜合征CC抵抗患者，運用來曲唑藥物后，經(jīng)陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜厚度，并行宮頸黏液評分及化驗血清雌二醇E2水平。結果來曲唑組促排卵率達69%優(yōu)于氯米芬組38%，HCG日EM厚度增加，E2水平下降，宮頸黏液評分增加，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。結論來曲唑治療氯米芬抵抗的多囊卵巢綜合征患者有良好的促排卵效果。

來曲唑;氯米芬抵抗;多囊卵巢綜合征;排卵

多囊卵巢綜合征(polycysticovariansyndrome，PCOS)是育齡婦女較常見的內(nèi)分泌癥候群，以長期無排卵和高雄激素血癥為基本特點。氯米芬(Clomiphene，CC)一直是WHO-Ⅱ型無排卵患者最常見的一線促排卵藥物，來曲唑(lelrozole)是第三代芳香化酶抑制劑，一種新型的誘發(fā)排卵藥物，2010年5月至2011年5月作者通過應用來曲唑治療CC抵抗的PCOS患者，尋求提高其排卵率及妊娠率，效果良好。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者共72例，其中PCOS患者36例，CC抵抗史患者36例，年齡(27±5)歲，不孕時間1-5年，BMI 19.6-32，隨訪5個月至1年。

1.2 納入標準 ①PCOS診斷標準(2003年ESHRE/ASRM鹿特丹)。②婚后性生活正常，未避孕未孕1年以上。③排除內(nèi)科合并癥，特別是內(nèi)分泌疾病。④B超報告無子宮肌瘤卵巢囊腫等器質(zhì)性疾病。⑤輸卵管造影顯示子宮形態(tài)正常，雙側輸卵管或至少一側輸卵管通暢，男方精液檢查正常。⑥CC抵抗史患者，月經(jīng)第5天開始口服CC50-100 mg/d，第10天陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，至20 d左右未見成熟卵泡，無排卵，或內(nèi)膜增厚不明顯，小于0.5 cm，連續(xù)運用3個周期未見成熟卵泡者。

1.3 觀察項目及觀察方法

1.3.1 陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜厚度。

1.3.2 宮頸黏液評分 宮頸黏液的分泌量、拉絲度、黏稠性、

結晶的形成。

1.3.3 E2指標HCG日空腹抽血。

1.3.4 分為兩組CC組月經(jīng)第5天開始口服CC50-100 mg/ d，第10 d陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育情況。CC抵抗組月經(jīng)第5天開始口服來曲唑2.5 mg/d，連續(xù)使用5 d，第10 d開始陰道B超監(jiān)測卵泡及子宮內(nèi)膜發(fā)育情況。兩組均是根據(jù)卵泡及子宮內(nèi)膜情況，隨時調(diào)整監(jiān)測頻率。當至少有一個卵泡≥18 mm，皮下注射重組絨毛膜促性腺激素(HCG human chorionic gonadotrop)艾澤250μg，以誘導排卵。注射后24～36 h指導同房或夫精人工授精 AIH(Artificial Insemination by Husband)。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用t檢驗進行分析。

2 結果

36例患者使用CC促排卵治療62個周期。其中11例有24個周期排卵，5個周期有優(yōu)勢卵泡，未排，33個周期無優(yōu)勢卵泡。HCG日子宮內(nèi)膜厚度3～5 mm。在24個周期排卵中，指導同房20個周期，AIH3個。另36例患者使用來曲唑促排卵治療36個周期。其中25例有25個周期排卵，11個周期無優(yōu)勢卵泡。HCG日子宮內(nèi)膜厚度6～9 mm。在25個周期排卵中，指導同房21個周期，AIH4個。治療后CC組有1例懷孕，來曲唑組AIH2例指導同房懷孕3例。由此可見，來曲唑組排卵率69%，懷孕率20%.CC組排卵率38%，懷孕率4%。結果見下表1。

觀察項目 來曲唑 CC P子宮內(nèi)膜厚度mm 14.25±3.26 15.3±3.58 NS卵泡成熟日期 8.04±1.89 5.34±1.67 ＜0.01卵泡成熟個數(shù) 1.24±0.06 1.46±0.55 NS E2數(shù)值pg/ml 182±47 389±128 ＜0.01宮頸黏液評分10.3±2.5 7±0.86 ＜0.01

3 討論

多囊卵巢綜合征(polycysticovariansyndrome，PCOS)是育齡婦女較常見的內(nèi)分泌癥候群，以長期無排卵和高雄激素血癥為基本特點，發(fā)病率占育齡婦女的5%-10%。近年研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者存在不同程度的胰島素抵抗，臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性，同時也是導致無排卵性不孕癥的主要因素。能否恢復排卵是多囊卵巢綜合征治療的重要目的之一，以達到受孕，保持正常的月經(jīng)周期的要求。1961年Greenblatt報道了應用氯米芬(Clomiphene，CC)促排卵治療，在過去的40多年中，CC一直是WHO-Ⅱ型無排卵患者最常見的一線促排卵藥物，然而，在臨床中發(fā)現(xiàn)PCOS患者應用CC后，排卵率妊娠率均不理想。來曲唑(letrozole)是一種非類固醇類高效選擇性的第三代芳香化酶抑制劑，一種新型的誘發(fā)排卵藥物。其誘發(fā)排卵的作用機理:一是中樞性作用，芳香化酶抑制劑通過抑制芳香化酶的作用，阻斷雄激素向雌激素轉換，使體內(nèi)雌激素水平降低，阻斷其對下丘腦和垂體的負反饋作用，使垂體Gn分泌增加，進而促使卵泡的發(fā)育排卵。二是外周性作用，通過抑制芳香化酶活性，在卵巢階段阻斷雄激素向雌激素轉換，導致卵巢內(nèi)雄激素短暫積蓄，增多的雄激素又可刺激胰島素樣生長因子-1及其他自分泌和旁分泌因子的表達，從而提高卵巢對激素的反應性，促進卵泡早期發(fā)育，從而起到促排卵的作用［1］。來曲唑半衰期短，僅為2 d，不占據(jù)雌激素受體，由此，可以誘導單個卵泡發(fā)育，且沒有外周抗雌激素作用，不具有CC的抗雌激素效應，口服2.5～5 mg/d對子宮內(nèi)膜無影響，劑量增加可能會引起芳香化酶的持續(xù)抑制，引起雌激素水平過低而不能在排卵時維持足夠的內(nèi)膜厚度。對于CC抵抗或CC促排卵周期中EM薄的PCOS患者可選擇來曲唑促排卵。Mitwally和Casper于2000年首次報道了來曲唑用于CC抵抗患者的治療［2］，隨后，Mitwally在2003年研究了對CC抵抗的PCOS患者應用來曲唑的促排卵效果顯示，取得了良好的結論。在與CC組對照中，來曲唑組促排卵后成熟卵泡排卵率75%，妊娠率75%都明顯高于CC組。國內(nèi)也有類似報道，但比較少［3］。來曲唑是有效的促排卵藥物，但由于芳香化酶抑制劑基本的適應證是絕經(jīng)后婦女的乳腺癌治療，在促排卵方面尚缺乏規(guī)范的用藥方案，和更多的用藥經(jīng)驗。因此需要大量臨床研究和數(shù)據(jù)來進一步確定芳香化酶抑制劑用于促排卵的方法、結果和是否存在不良的后果，如來曲唑?qū)ρ搴吐雅菀虹摅w激素以及其他因素的影響，是否影響卵子的質(zhì)量和受精率，以及來曲唑用于促排卵的安全性，遠期胎兒風險等，均需要長期觀察研究。因此，能否作為一線促排卵藥物，仍有待于進一步的大樣本證實［4］。

［1］ 黃元華.來曲唑在多囊卵巢綜合征促排卵的應用.中華醫(yī)學會繼續(xù)醫(yī)學教育教材，2010，4:72．

［2］ Mitwally MF，Casper RF.Aromatase inhibition reduces gonadotrophin dose required for controlled ovarian stimulation in women with unexplained infertility.Hum Reprod，2003，18:1588-97．

［3］ 章漢旺，李莉.來曲唑和氯米芬對PCOS的促排卵及妊娠結局的比較研究.中國婦幼保健，2008，23(6):825-827．

［4］ Eckmann KR，Kockler DR.Aromatase inhibitors for ovulation and pregnancy in polycystic ovary syndrome.Ann Pharmacother，2009，43:13．

100048 山西省晉城市澤州縣婦幼保健院(和軍);解放軍空軍總醫(yī)院生殖醫(yī)學中心(楊琳)