耿雪 崔煒

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensinconverting enzyme inhibitors，ACEI)是最常用的心血管藥物之一。研究表明，ACEI可以明顯改善高血壓患者［1］、近期有心肌梗死的患者［2］及近期接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneouscoronary intervention，PCI)患者［3］的預(yù)后，對于充血性心力衰竭或左心室功能不全的冠心病患者也有無可爭議的益處［4］。但是ACEI對于沒有心力衰竭和(或)左心室功能不全冠心病患者的心血管保護(hù)作用存在爭議［5-7］。本研究目的是評價(jià)無心力衰竭和左心室功能不全的冠心病患者長期應(yīng)用ACEI是否有效，對現(xiàn)有的ACEI治療心衰和左心室功能不全的冠心病患者作用的meta分析［4］進(jìn)行補(bǔ)充。

1 材料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究對象為無心力衰竭臨床表現(xiàn)和體征并且射血分?jǐn)?shù)≥40%的冠心病患者。試驗(yàn)類型均為隨機(jī)對照試驗(yàn)。試驗(yàn)組為接受ACEI治療的患者，對照組為接受安慰劑治療的患者，兩組間除接受治療方式不同外，基礎(chǔ)藥物治療和其他基線情況均匹配。隨訪期限≥2年。指標(biāo)包括心血管病死率和至少下列5點(diǎn)之一:總病死率、腦卒中、血運(yùn)重建術(shù)、因心力衰竭入院率、非致死性心肌梗死的發(fā)生率。

1.2 檢索策略

以 angiotensin-converting enzyme inhibitors，coronary artery disease，randomi(s)zed controlled trials，clinical trials，myocardial infarction為檢索關(guān)鍵詞，利用網(wǎng)絡(luò)資源檢索1996年1月至2011年4月的相關(guān)資料，包括檢索 MEDLINE、EMBASE、IPA數(shù)據(jù)庫及二次資源，檢索語種不限。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價(jià)

2名獨(dú)立的評價(jià)員選擇試驗(yàn)，獨(dú)立錄入試驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)。主要內(nèi)容包括:(1)一般資料:納入研究的標(biāo)題、第一作者、刊物名稱、發(fā)表出版時(shí)間、語種、樣本量等;(2)研究特征:觀察對象、研究方法、干預(yù)措施及質(zhì)量控制;(3)結(jié)果指標(biāo):心血管病死率、總的病死率、非致死性心肌梗死的發(fā)生率、腦卒中的發(fā)生率、血運(yùn)重建術(shù)的發(fā)生率、心力衰竭入院率。若不一致時(shí)，通過評價(jià)員間相互討論解決，如仍有不同意見則咨詢第三位評價(jià)人。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評估按照國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，包括隨機(jī)分配的方法、隨機(jī)方案的隱藏、盲法以及報(bào)告退出病例等［8］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 納入試驗(yàn)的特點(diǎn)

檢索出文獻(xiàn)1153篇，經(jīng)閱讀題目和摘要，排除重復(fù)文章438篇，可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有51篇;進(jìn)一步閱讀全文，剔除重復(fù)或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最 終 納 入 7 項(xiàng) 試 驗(yàn) (HOPE［5］、EOROPA［6］、PEACE［7］、PART-2［9］、QUIET［10］、CAMELOT［11］、IMAGINE［12］)，共 36053 例患者，其中 ACEI組18052例，安慰劑組18001例。各納入試驗(yàn)的主要特征見表1。7項(xiàng)臨床試驗(yàn)中所有試驗(yàn)均報(bào)道了心血管病死率和總病死率，分別有6項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道了非致死性心肌梗死的發(fā)生率，6項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道了血運(yùn)重建術(shù)的發(fā)生率，5項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道了心力衰竭住院的發(fā)生率，5項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道了心臟停搏的發(fā)生率，4項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道了腦卒中或TIA發(fā)生率。

2.2 各研究方法學(xué)的質(zhì)量評估結(jié)果

納入的7項(xiàng)臨床試驗(yàn)均采用隨機(jī)分配、雙盲的方法，HOPE、QUIET、EUROPA、PEACE 均由獨(dú)立的委員會(huì)監(jiān)測試驗(yàn)每個(gè)方面和步驟，PART-2、CAMELOT、IMAGINE也詳細(xì)描述了盲法的隱藏和隨機(jī)方案且方法正確。所有試驗(yàn)均描述了退出人數(shù)及原因。納入試驗(yàn)均將試驗(yàn)組與對照組的基線情況進(jìn)行了對比，結(jié)果兩組的基線情況匹配。所有試驗(yàn)采用意向性分析原則。

2.3 各項(xiàng)研究結(jié)局固定效應(yīng)模型分析

不同研究結(jié)局納入試驗(yàn)例數(shù)不同，但行異質(zhì)性檢驗(yàn)均顯示資料的同質(zhì)性較好，均采用固定效應(yīng)模型分析。與安慰劑組相比，ACEI可減少無心力衰竭的冠心病患者心血管病死率、總病死率、非致死性心力衰竭的發(fā)生率、血運(yùn)重建術(shù)的發(fā)生率、腦卒中或TIA的發(fā)生率、心力衰竭入院率以及心臟停搏的發(fā)生率，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表1 納入實(shí)驗(yàn)特征

表2 各項(xiàng)研究結(jié)局固定效應(yīng)模型分析

2.4 敏感性分析

2.4.1 通過固定效應(yīng)模型分析和隨機(jī)效應(yīng)模型分析比較的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果見表3。固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型的結(jié)果相近似，表明本研究meta分析的結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。

2.4.2 亞組分析 因?yàn)镠OPE試驗(yàn)在meta分析中占有較大的權(quán)重，故去除HOPE試驗(yàn)后檢測ACEI的作用。應(yīng)用ACEI仍顯示減少心血管病死率(OR=0.89，95%CI:0.78 ～ 1.02)、總病死率(OR=0.89，95%CI:0.80～0.98)、非致命心肌梗死發(fā)生率(OR=0.95，95%CI:0.84 ～1.07)和血運(yùn)重建術(shù)(OR=0.93，95%CI:0.75～1.16)。但由于納入試驗(yàn)減少、例數(shù)減少，導(dǎo)致心血管病死率、發(fā)生率、血運(yùn)重建術(shù)的結(jié)果中，ACEI組與安慰劑組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 敏感性分析

因?yàn)闊o心力衰竭和左心室功能不全的臨床證據(jù)并不等同于受保護(hù)的左心室功能，除外EUROPA和PART-2進(jìn)行敏感性分析，ACEI顯示減少心血管病死率(OR=0.82，95%CI:0.72～0.93)、總病死率(OR=0.86，95%CI:0.78 ～0.95)、非致命心肌梗死發(fā)生率(OR=0.85，95%CI:0.75 ～0.95)、血運(yùn)重建術(shù)(OR=0.93，95%CI:0.84～1.02)。但由于納入試驗(yàn)減少、例數(shù)減少，導(dǎo)致血運(yùn)重建術(shù)的結(jié)果中，ACEI組與安慰劑組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

通過不同的敏感性分析檢驗(yàn)多重假設(shè)獲得點(diǎn)估計(jì)值與最初結(jié)果相似，但是因?yàn)榧{入試驗(yàn)減少、例數(shù)減少，95%CI范圍更大。

3 討論

分析結(jié)果證實(shí)即使對于無心力衰竭的冠心病患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上添加ACEI類藥物，主要心血管事件的發(fā)生率亦有顯著的減少，此點(diǎn)與Dagenais等［13］對 HOPE、EUROPA 及 PEACE 3 個(gè)試驗(yàn)所進(jìn)行的meta分析結(jié)果一致。這一分析結(jié)果為不合并左心室功能不全的冠心病患者常規(guī)應(yīng)用ACEI藥物提供了進(jìn)一步證據(jù)。

ACEI可通過多種機(jī)制減少心血管事件的發(fā)生。除已確定的降低血壓、減少左心室肥厚的作用外，還可能有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。ACEI類藥物可以通過改善內(nèi)皮功能、增加緩激肽水平、增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)和活化、減少平滑肌增生因子的表達(dá)改善內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張［14-16］。應(yīng)用ACEI還可以抑制血管炎癥反應(yīng)，減少動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，減少金屬蛋白酶2和9的活化，增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性，減少血栓形成，改善纖維蛋白溶解作用［17］。

然而，并非所有ACEI的臨床試驗(yàn)均顯示ACEI具有心血管保護(hù)作用，尤其是左心室收縮功能較好的患者更是如此，即試驗(yàn)間存在一定的異質(zhì)性。異質(zhì)性的存在除可能是因?yàn)橐恍┰囼?yàn)樣本量較小外，還可能有其他的原因。

首先，不同試驗(yàn)中患者基礎(chǔ)特征、輔助治療情況及心血管危險(xiǎn)程度存在差異。如HOPE試驗(yàn)中患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，年齡更大，女性及糖尿病患者更多［5］。而PEACE試驗(yàn)中患者有更優(yōu)化的輔助治療［7］，IMAGINE試驗(yàn)的患者則都是采用冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)進(jìn)行了完全血運(yùn)重建的再發(fā)心血管事件相對低?；颊撸?2］。其次，不同試驗(yàn)隨訪期不同，也可以部分解釋試驗(yàn)間的異質(zhì)性。QUIET和CAMELOT 試驗(yàn)隨訪時(shí)間僅 2 年［10-11］，而 HOPE、PEACE、EUROPA 隨訪時(shí)間均大于 4 年［5-7］。在HOPE試驗(yàn)中缺血事件曲線直到2年后才有分歧［5］，因此試驗(yàn)應(yīng)該有4年以上的隨訪期才可能顯示治療的效果。第三，不同ACEI類藥物間藥效學(xué)和藥代學(xué)的不同也可能是試驗(yàn)間異質(zhì)性的原因之一，但是7個(gè)試驗(yàn)5種藥物均具有高親組織性和親脂性，不能解釋試驗(yàn)間異質(zhì)性。另外，試驗(yàn)的藥物劑量不同也可能是原因之一。QUIET試驗(yàn)中喹那普利的劑量為20 mg/d，遠(yuǎn)小于常規(guī)使用的標(biāo)準(zhǔn)劑量40 mg/d，這一較小的劑量對于抗動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展可能無作用。

試驗(yàn)間異質(zhì)性的另一解釋是不同試驗(yàn)患者血壓下降的程度不同。眾多試驗(yàn)性研究和臨床試驗(yàn)支持這一觀點(diǎn)。但是，ACEI通過改善內(nèi)皮功能減少血栓形成的作用不是通過血壓下降可以達(dá)到的。HOPE和PEACE試驗(yàn)患者血壓下降水平相同，但終點(diǎn)事件的比值比卻大相徑庭。因此，這一原因亦不是試驗(yàn)間異質(zhì)性的惟一解釋。

meta分析具有一些臨床試驗(yàn)所沒有的優(yōu)點(diǎn)。每一個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)論僅適用于與試驗(yàn)對象有相同特征的人群，本研究分析總結(jié)了具有不同特征的具有不同伴隨治療的人群的臨床試驗(yàn)，擴(kuò)大了試驗(yàn)的適用人群。此外，有的試驗(yàn)結(jié)果存在一定的不一致性，meta分析通過消除一些干擾因素，對文獻(xiàn)有更客觀的評價(jià)，得出更客觀的結(jié)論。

本研究也存在一定的局限性。首先，幾個(gè)試驗(yàn)對于左心室功能和冠心病應(yīng)用了一個(gè)廣義的定義，因此疾病分類錯(cuò)誤、試驗(yàn)對象的納入錯(cuò)誤可能導(dǎo)致入選偏倚。其次，本研究使用出版文獻(xiàn)提供的原始數(shù)據(jù)，并沒有評價(jià)每一患者的個(gè)體數(shù)據(jù)，故可能存在試驗(yàn)條件偏倚。

因?yàn)榇蟛糠值膍eta分析所納入的試驗(yàn)均為發(fā)表的文章，而陽性結(jié)果的試驗(yàn)更易于發(fā)表，這確實(shí)使幾乎所有的meta分析均具有一定的發(fā)表偏倚，即選擇偏倚。但隨著人們對陰性結(jié)果意義的認(rèn)識提高，這種偏倚逐漸減小，而本研究所納入試驗(yàn)由表2可以發(fā)現(xiàn)大部分試驗(yàn)本身95%可信區(qū)間包括1，即試驗(yàn)本身認(rèn)為ACEI不會(huì)減少心血管不良事件的發(fā)生的，與本研究的結(jié)論相反，所以該meta的選擇偏倚可以忽略。

綜上所述，對于無左心室功能不全的冠心病患者，在應(yīng)用常規(guī)治療藥物包括抗血小板聚集藥物、β受體阻滯劑、降脂藥、鈣離子拮抗劑基礎(chǔ)上或者已行血運(yùn)重建術(shù)術(shù)后加用ACEI類藥物可以明顯減少總病死率和主要心血管事件的發(fā)生率。這一結(jié)論聯(lián)系以前關(guān)于ACEI對于心力衰竭的冠心病患者有有益作用的報(bào)道，ACEI應(yīng)該系統(tǒng)地應(yīng)用于證實(shí)有冠心病的所有患者。

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