隨著人們對(duì)健康的重視程度日益提高，藥品作為直接關(guān)系到生命安全的特殊商品早已成為社會(huì)關(guān)注的熱點(diǎn)。藥品安全事故的發(fā)生直接影響到社會(huì)的和諧穩(wěn)定和制藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展，同時(shí)給藥監(jiān)部門(mén)帶來(lái)更大的挑戰(zhàn)。在藥品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)中，任何疏漏都有可能對(duì)用藥者造成不可逆的損害。如何加強(qiáng)藥品生產(chǎn)企業(yè)的安全監(jiān)管，從生產(chǎn)源頭杜絕藥品安全隱患，確保藥品質(zhì)量安全一直都是藥監(jiān)部門(mén)工作一貫努力探求的目標(biāo)和方向。

為此，北京市藥品監(jiān)督管理局順義分局對(duì)轄區(qū)內(nèi)的24 家藥品生產(chǎn)企業(yè)展開(kāi)調(diào)查。其中，注射劑生產(chǎn)企業(yè)6 家，特殊藥品生產(chǎn)企業(yè)3 家，含特殊藥品復(fù)方制劑生產(chǎn)企業(yè)3 家，中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)8 家，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)4 家。這24 家藥品生產(chǎn)單位大多是高風(fēng)險(xiǎn)、低附加值、生產(chǎn)技術(shù)含量低、產(chǎn)值少的小型企業(yè)，產(chǎn)品類(lèi)型的復(fù)雜多樣給監(jiān)管工作帶來(lái)了極大的風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)。

1 藥品生產(chǎn)監(jiān)管中存在的主要風(fēng)險(xiǎn)及問(wèn)題

1.1 部分企業(yè)“硬件”設(shè)施存在缺陷。個(gè)別廠房設(shè)施設(shè)計(jì)不夠合理、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的自動(dòng)化程度較低，普遍存在產(chǎn)品無(wú)菌保障潛在風(fēng)險(xiǎn)。企業(yè)無(wú)法承擔(dān)大筆的改造費(fèi)用，通常僅通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程控制手段盡量降低產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理體系“軟件”薄弱。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，企業(yè)對(duì)GMP 理解仍不夠透徹，生搬硬套，制訂的文件不能很好地指導(dǎo)實(shí)際操作，導(dǎo)致實(shí)際操作與企業(yè)文件脫節(jié)；部分企業(yè)一線崗位人員流動(dòng)性大，新員工培訓(xùn)不到位，導(dǎo)致實(shí)際操作脫離規(guī)范要求；企業(yè)對(duì)于審計(jì)、驗(yàn)證、定期產(chǎn)品回顧、變更控制、產(chǎn)品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、執(zhí)行各項(xiàng)法律法規(guī)政策等環(huán)節(jié)的忽視，潛在風(fēng)險(xiǎn)一觸即發(fā)。

1.3 “人”的因素。企業(yè)管理層的變與不變：一方面，部分企業(yè)由于生產(chǎn)、質(zhì)量負(fù)責(zé)人頻繁變動(dòng)，或者中層管理人員調(diào)整，造成管理短暫脫節(jié)，一般員工則存在招工難，專(zhuān)業(yè)、素質(zhì)難保證，流動(dòng)性大等問(wèn)題；另一方面，企業(yè)中個(gè)別長(zhǎng)期任職于生產(chǎn)質(zhì)量管理崗位的人員，容易出現(xiàn)麻木不仁、見(jiàn)怪不怪、忽視問(wèn)題的情況。此外，個(gè)別企業(yè)內(nèi)部不團(tuán)結(jié)，頻繁出現(xiàn)虛假舉報(bào)事件，這些“人”的因素成為影響產(chǎn)品質(zhì)量的最不確定的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 產(chǎn)品自身的特點(diǎn)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。部分高風(fēng)險(xiǎn)品種,如中藥注射劑、非最終滅菌的無(wú)菌制劑，由于產(chǎn)品本身處方和工藝特點(diǎn)，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的控制要求很高。此外，中藥注射劑的不良反應(yīng)和安全性等問(wèn)題較為突出。

1.5 駐廠監(jiān)督員的履職能力和監(jiān)管效果不到位。由于監(jiān)管資源有限，監(jiān)管任務(wù)繁重，且受個(gè)人專(zhuān)業(yè)素質(zhì)以及工作職責(zé)限制，使駐廠監(jiān)督工作難以深入切實(shí)開(kāi)展。

1.6 由于近年來(lái)中藥材價(jià)格上漲，使部分企業(yè)面臨生存困境，一些品種被迫停產(chǎn)，但也有個(gè)別企業(yè)為求效益鋌而走險(xiǎn)，違法違規(guī)生產(chǎn)。

1.7 一些中藥材從種植或批發(fā)源頭就存在著非法添加、處理等現(xiàn)象，這種行業(yè)“潛規(guī)則”也是中藥產(chǎn)品質(zhì)量保障的軟肋。

(4) 如果鍋爐熱負(fù)荷短時(shí)間內(nèi)無(wú)法改變,而高調(diào)門(mén)關(guān)小后導(dǎo)致主汽流量大量減少,再熱汽流量大量增加,那么汽溫變化的必然趨勢(shì)就是主汽溫和再熱汽溫升高。RB回路的優(yōu)勢(shì)在于其快速降低燃料量本身就能快速抑制主汽溫度和主汽壓力的飛升,輔助過(guò)熱器減溫水自動(dòng)控制,用以控制主汽溫度。

1.8 個(gè)別企業(yè)缺乏誠(chéng)信，明知故犯?？傮w而言，藥品生產(chǎn)監(jiān)管工作呈現(xiàn)出“高風(fēng)險(xiǎn)企業(yè)多，高效益企業(yè)少；經(jīng)濟(jì)效益低的企業(yè)多，舍得花錢(qián)投入的企業(yè)少；監(jiān)管對(duì)象多，監(jiān)管任務(wù)重，監(jiān)管人員少；監(jiān)管對(duì)象的產(chǎn)品類(lèi)型多，監(jiān)管人員從事監(jiān)管工作時(shí)間短，專(zhuān)業(yè)技能、監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)少”的特點(diǎn)。

2 問(wèn)題成因分析

2.1 不正之風(fēng)。誠(chéng)信缺失、惟利是圖的社會(huì)環(huán)境殃及藥品制造業(yè)。

2.2 企業(yè)生存壓力。一方面原材料、水電價(jià)格、用工成本等不斷上漲，另一方面，產(chǎn)品價(jià)格卻在不斷降低；企業(yè)缺乏高附加值產(chǎn)品，生存與質(zhì)量這一對(duì)本該互為依存、互相促進(jìn)的統(tǒng)一體變成了“犧牲質(zhì)量謀生存”；企業(yè)效益差，人員流動(dòng)性大，管理、培訓(xùn)又跟不上，令企業(yè)陷入質(zhì)量管理水平每況愈下的惡性循環(huán)。

2.3 僥幸心理使質(zhì)量意識(shí)無(wú)法提高。有的企業(yè)重效益，輕投入，在提高產(chǎn)品質(zhì)量的環(huán)節(jié)和設(shè)備、設(shè)施上舍不得投入，在GMP 的認(rèn)知上依舊停留在過(guò)去的模式。

2.4 對(duì)新版GMP 實(shí)施不能正確把握。個(gè)別企業(yè)想按新版GMP 改造，但對(duì)GMP條款、理念不能深入把握，對(duì)如何實(shí)施改造還未了解掌握，處于觀望之中。

2.5 政策法規(guī)執(zhí)行難，配套措施跟不上。這類(lèi)問(wèn)題可能會(huì)造成某些不符合法規(guī)的情況，如2010 版《中國(guó)藥典》的執(zhí)行將使一些對(duì)照品和檢驗(yàn)試劑在市場(chǎng)上消失，企業(yè)就面臨著要么停產(chǎn)，要么違規(guī)的境地。

2.6 被動(dòng)監(jiān)管。在反復(fù)強(qiáng)調(diào)企業(yè)誠(chéng)信建設(shè)，企業(yè)為質(zhì)量第一責(zé)任人的今天，個(gè)別企業(yè)仍然存在表面一套、背地一套的現(xiàn)象。通過(guò)檢查雖然能看出一些端倪，但卻無(wú)法作為處罰依據(jù)。GMP 是建立在企業(yè)誠(chéng)信基礎(chǔ)上的，如果企業(yè)存在故意欺瞞行為，作為監(jiān)管者將是十分被動(dòng)的。此類(lèi)問(wèn)題企業(yè)猶如監(jiān)管工作中的定時(shí)炸彈，隨時(shí)可能引爆。

2.7 駐廠監(jiān)督的監(jiān)管效果不盡人意。監(jiān)管資源有限，監(jiān)管任務(wù)繁重，且受個(gè)人專(zhuān)業(yè)素質(zhì)以及工作職責(zé)限制，駐廠監(jiān)督工作難以深入切實(shí)開(kāi)展。監(jiān)督員并非藥廠的QA 或者QC 人員，無(wú)法對(duì)原料、半成品以及成品進(jìn)行全程全批次檢驗(yàn)，而對(duì)全部生產(chǎn)環(huán)節(jié)各個(gè)崗位、部門(mén)、人員進(jìn)行監(jiān)控更是不現(xiàn)實(shí)的。企業(yè)如果存在故意造假行為，僅僅依靠行使監(jiān)督檢查職責(zé)的駐廠監(jiān)督員，是不易發(fā)現(xiàn)的。因此，質(zhì)量保障實(shí)際還是要靠企業(yè)自律。

3 監(jiān)管工作的好經(jīng)驗(yàn)、好做法借鑒

▲藥監(jiān)工作人員在檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)廠區(qū)/李君竹 攝

3.1 加強(qiáng)宣貫學(xué)習(xí)。利用各類(lèi)檢查的機(jī)會(huì)，一方面向企業(yè)宣貫政策、法規(guī)要求，提高企業(yè)質(zhì)量意識(shí)；另一方面加強(qiáng)學(xué)習(xí)，注重實(shí)踐，努力提高監(jiān)管人員的檢查水平。

3.2 建立溝通機(jī)制。定期約談高風(fēng)險(xiǎn)、高關(guān)注企業(yè)負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人，督促其不斷改進(jìn)。

3.3 專(zhuān)項(xiàng)檢查敦促企業(yè)自律。近年來(lái)開(kāi)展的注射劑類(lèi)藥品、基本藥物生產(chǎn)工藝和處方核查，以及中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)等工作，是全面確保藥品處方合理、工藝科學(xué)，同時(shí)敦促企業(yè)嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的處方和工藝生產(chǎn)的有益舉措。中藥制劑、中藥飲片、食品非法添加和濫用食品添加劑等各專(zhuān)項(xiàng)檢查在提高企業(yè)誠(chéng)實(shí)生產(chǎn)、打擊偷工減料行為、預(yù)防違法等方面起到了重要的作用。電子監(jiān)管、藥品可追溯系統(tǒng)的應(yīng)用為威懾制假，提高企業(yè)誠(chéng)信、自律等方面提供了技術(shù)保證。但同時(shí)，仍應(yīng)該強(qiáng)調(diào)企業(yè)本身的自律意識(shí)，通過(guò)技術(shù)進(jìn)步以提高產(chǎn)品質(zhì)量。

北京市藥監(jiān)局順義分局近年來(lái)嘗試借助企業(yè)“互助組”的形式，按劑型分組，由各生產(chǎn)企業(yè)主管藥品質(zhì)量的負(fù)責(zé)人組成檢查組，模仿GMP認(rèn)證模式，對(duì)包括自己所在企業(yè)在內(nèi)的組內(nèi)各企業(yè)進(jìn)行互查，通過(guò)互助、互學(xué)、互幫的形式整體提升轄區(qū)藥品生產(chǎn)企業(yè)人員責(zé)任意識(shí)、管理水平與業(yè)務(wù)能力。在溝通中交流經(jīng)驗(yàn)心得，共同提高；同時(shí)深化“企業(yè)第一責(zé)任人”意識(shí)，樹(shù)立“確保藥品質(zhì)量是藥監(jiān)部門(mén)與企業(yè)的共同目標(biāo)”觀念。

3.4 借助新版GMP 的實(shí)施切實(shí)提高企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量管理水平，促使企業(yè)通過(guò)廠房設(shè)施的新建或者改、擴(kuò)建，從根本上解決硬件上的先天不足和管理上的后天不良。

3.5 繼續(xù)強(qiáng)化日常監(jiān)管，保持高壓態(tài)勢(shì)。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)企業(yè)，強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)；對(duì)于特殊管理藥品及含特殊藥品復(fù)方制劑，繼續(xù)加強(qiáng)流向追蹤檢查。

4 進(jìn)一步完善藥品生產(chǎn)監(jiān)管的對(duì)策

4.1 以藥品安全百千萬(wàn)工程創(chuàng)建質(zhì)量管理示范企業(yè)為契機(jī)，強(qiáng)化誠(chéng)信建設(shè)，進(jìn)一步提高企業(yè)自律意識(shí)的同時(shí)，在藥品生產(chǎn)企業(yè)聘請(qǐng)“藥品安全員”，使其對(duì)企業(yè)藥品質(zhì)量起到監(jiān)督的作用。

4.2 以新版GMP 實(shí)施為契機(jī)，優(yōu)勝劣汰，使企業(yè)樹(shù)立危機(jī)意識(shí)，切實(shí)提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平。

4.3 開(kāi)展對(duì)企業(yè)管理人員以及涵蓋產(chǎn)品質(zhì)量形成的各環(huán)節(jié)的人員開(kāi)展培訓(xùn)考核，規(guī)范他們的行為，提高他們的水平，對(duì)藥品質(zhì)量的保證會(huì)有更實(shí)際、更有效的作用。

4.4 延伸監(jiān)管觸角，擴(kuò)大監(jiān)管隊(duì)伍，發(fā)揮質(zhì)量受權(quán)人、GMP 內(nèi)審員、執(zhí)業(yè)藥師的作用。將企業(yè)GMP 內(nèi)審員作為監(jiān)管觸角，規(guī)范內(nèi)審員的職責(zé)、細(xì)化其工作內(nèi)容，并定期向藥監(jiān)部門(mén)上報(bào)工作報(bào)告，由藥監(jiān)部門(mén)對(duì)其工作效果進(jìn)行考核評(píng)價(jià)。

“產(chǎn)品質(zhì)量是生產(chǎn)出來(lái)的，而不是檢驗(yàn)出來(lái)的?！鄙钊胍?guī)范企業(yè)生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)和質(zhì)量管理，既能充分強(qiáng)化企業(yè)是質(zhì)量第一責(zé)任人的意識(shí)，提高企業(yè)自律，又能有相對(duì)獨(dú)立的一方對(duì)生產(chǎn)各環(huán)節(jié)全程監(jiān)控，降低監(jiān)管壓力的同時(shí)，全面提升監(jiān)管效率及質(zhì)量。