北京市藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（100061）鞏玉香 薛玲 王輝

無(wú)菌醫(yī)療器械的包裝封口工藝是無(wú)菌醫(yī)療器械生產(chǎn)過(guò)程中的一項(xiàng)重要的特殊工序，其工藝好壞直接影響著無(wú)菌醫(yī)療器械的防護(hù)、滅菌效果、無(wú)菌保持、無(wú)菌打開和使用等方面。在參考借鑒GB/T 19633-2005/ISO 11607：2003[1]等相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)和GHTF第三工作組制定的《質(zhì)量管理體系過(guò)程確認(rèn)指南》[2]的基礎(chǔ)上，北京市藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心開展了關(guān)于無(wú)菌包裝封口工藝的研究工作，制定了無(wú)菌包裝封口工藝確認(rèn)的基本要求，給出了包裝封口工藝確認(rèn)的程序、方法和試驗(yàn)項(xiàng)目。但是，本文僅限于無(wú)菌包裝封口確認(rèn)的部分，并未包含無(wú)菌包裝相關(guān)的其他驗(yàn)證內(nèi)容，希望能給無(wú)菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)以借鑒和指導(dǎo)。

1 相關(guān)術(shù)語(yǔ)

1.1醫(yī)療器械無(wú)菌包裝 防止微生物進(jìn)入并能保障使產(chǎn)品在使用地點(diǎn)無(wú)菌使用的最小包裝。

1.2閉合（GB/T 19633-2005） 用以關(guān)閉包裝而沒(méi)有形成密封的方法。例如反復(fù)折疊以形成一彎曲的路徑。

1.3閉合完好性（GB/T 19633-2005） 閉合條件能夠確保該閉合至少與包裝上的其他部分具有相同的阻礙微生物進(jìn)入的程度。

1.4包裝完好性（GB/T 19633-2005） 最終包裝未受物理?yè)p壞的狀態(tài)。

1.5包裝材料（GB/T 19633-2005） 用于制造或密封包裝系統(tǒng)或初包裝的任何材料。

1.6包裝系統(tǒng)（GB/T 19633-2005） 由一種或多種包裝材料組合成一個(gè)獨(dú)立的單元，用于部分或全部的初包裝。

1.7性能鑒定（GB/T 19633-2005） 在對(duì)特定包裝材料進(jìn)行試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，包裝滿足無(wú)菌包裝要求的書面證據(jù)。

1.8鑒定（GB/T 19633-2005） 所有規(guī)定的設(shè)計(jì)和性能要求被滿足的書面證據(jù)。

1.9再確認(rèn)（GB/T 19633-2005） 對(duì)已確立的確認(rèn)進(jìn)行再確定的形成文件的程序。

1.10密封（GB/T 19633-2005） 包裝層間連接的結(jié)果（注：密封可以采用諸如粘合劑或熱熔法）。

1.11 密封完好性（GB/T 19633-2005） 密封條件至少與包裝上的其他部分具有相同的微生物屏障。

1.12密封強(qiáng)度（GB/T 19633-2005） 密封的機(jī)械強(qiáng)度。

1.13確認(rèn)（GB/T 19633-2005） 通過(guò)獲取記錄和解釋所需的結(jié)果，用以證明某個(gè)過(guò)程一貫?zāi)苌a(chǎn)出符合預(yù)先確定規(guī)范的產(chǎn)品的形成文件的程序。

1.14微生物屏障（GB/T 19633-2005） 包裝系統(tǒng)在規(guī)定條件下，防止微生物進(jìn)入的特性。

1.15抗撕破 物體在高度局部外力的作用下抵抗撕裂的能力。

1.16撕裂強(qiáng)度 測(cè)量物體撕裂時(shí)單位舉例所需要的能量（單位是磅或牛頓）。

1.17初包裝（GB/T 19633-2005） 封裝一件醫(yī)療器械、形成微生物屏障的密封的或閉合的包裝系統(tǒng)。

1.18特性曲線 表明儀器儀表輸出量穩(wěn)態(tài)值與一個(gè)輸入量之間（其他輸入量均保持為規(guī)定的恒定值）函數(shù)關(guān)系的曲線。

2 無(wú)菌包裝材料應(yīng)考慮的因素

醫(yī)療器械的無(wú)菌包裝直接接觸產(chǎn)品，是醫(yī)療器械產(chǎn)品的重要組成部分，可對(duì)其進(jìn)行滅菌，可進(jìn)行無(wú)菌操作（如潔凈開啟），能提供可接受的微生物阻隔性能，滅菌前后能對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行保護(hù)并且滅菌后能在一定期限內(nèi)（標(biāo)注的有效期）維持系統(tǒng)內(nèi)部無(wú)菌環(huán)境。因此，無(wú)菌包裝材料的選擇和封口工藝直接影響到醫(yī)療器械的保護(hù)、滅菌效果、無(wú)菌保持、無(wú)菌打開和使用等諸多方面。在選擇何種無(wú)菌包裝材料時(shí)，一般應(yīng)考慮以下幾個(gè)方面的因素。

2.1與滅菌方式的適應(yīng)性。

2.2無(wú)菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的適應(yīng)性。

2.3與運(yùn)輸、儲(chǔ)存的適應(yīng)性。

2.4無(wú)菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的有效期。

2.5與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性。

2.6與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開啟）相適應(yīng)性。

3 無(wú)菌包裝封口工藝確認(rèn)

應(yīng)組建一個(gè)工藝確認(rèn)小組以確保工藝確認(rèn)工作地進(jìn)行。確認(rèn)小組的成員一般來(lái)自研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、采購(gòu)等部門的工作人員。確認(rèn)小組應(yīng)制定工藝確認(rèn)方案并按照方案完成工藝確認(rèn)工作。對(duì)于無(wú)菌包裝封口工藝確認(rèn)應(yīng)包括安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。

3.1安裝確認(rèn)（IQ） 安裝確認(rèn)是對(duì)無(wú)菌包裝封口設(shè)備以及封口工藝的一個(gè)初始鑒定。一般情況下，安裝確認(rèn)應(yīng)包含以下因素。

3.1.1具有安裝條件如工作電源等，設(shè)備在標(biāo)稱的設(shè)計(jì)參數(shù)下可正常運(yùn)行，如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預(yù)熱時(shí)間等。

3.1.2無(wú)菌包裝封口工藝所在潔凈室級(jí)別應(yīng)符合法規(guī)要求，且評(píng)估后不會(huì)對(duì)其他工序及潔凈室環(huán)境造成污染。

3.1.3識(shí)別影響包裝封口效果的封口機(jī)重要參數(shù)，如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預(yù)熱時(shí)間等。

3.1.4已獲取封口設(shè)備及無(wú)菌包裝材料的隨機(jī)文件，例如圖紙、說(shuō)明書等。

3.1.5應(yīng)制定無(wú)菌包裝封口設(shè)備的維護(hù)程序、相關(guān)監(jiān)測(cè)設(shè)備（如溫度、壓力、時(shí)間等）的計(jì)量、校準(zhǔn)程序。

3.1.6應(yīng)制定具體的包裝封口設(shè)備操作手冊(cè)。

3.1.7操作人員應(yīng)完成潔凈室相關(guān)管理制度、封口操作等操作培訓(xùn)。

3.2運(yùn)行確認(rèn)（OQ） 運(yùn)行確認(rèn)（OQ）是獲取安裝后的設(shè)備按運(yùn)行程序使用時(shí)，是否在預(yù)期確定的范圍內(nèi)的證據(jù)并形成文件的過(guò)程。對(duì)過(guò)程運(yùn)行參數(shù)在上、下極限參數(shù)范圍條件下，進(jìn)行所有預(yù)期生產(chǎn)條件的挑戰(zhàn)性試驗(yàn)，以確保能夠穩(wěn)定的生產(chǎn)滿足規(guī)定要求的預(yù)成形無(wú)菌屏障系統(tǒng)和無(wú)菌屏障系統(tǒng)[3]。

3.2.1一般應(yīng)根據(jù)具體的無(wú)菌包裝材料和封口設(shè)備，定義關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)并確定各過(guò)程參數(shù)的特性曲線，如加熱溫度、冷卻溫度、壓力、封口速度、預(yù)熱時(shí)間等；建議利用高一級(jí)精度的設(shè)備對(duì)以上參數(shù)的特性曲線進(jìn)行確認(rèn)。

附表1 常見的正交表L9（34）

3.2.2在過(guò)程參數(shù)的上下限及中心值（如：溫度上下限及中心值）三個(gè)條件下進(jìn)行包裝（熱密封）的試生產(chǎn)；每組工藝參數(shù)應(yīng)至少試驗(yàn)10個(gè)；直到找到適宜工藝參數(shù)、可接受的上限工藝條件與下限工藝條件。必要時(shí)應(yīng)在過(guò)程的臨界上下限（導(dǎo)致不合格的限值）進(jìn)行試生產(chǎn)。

可以使用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法設(shè)計(jì)工藝參數(shù)組合。正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法，就是利用規(guī)格化的正交表合理地安排試驗(yàn)，運(yùn)用數(shù)理統(tǒng)計(jì)原理分析試驗(yàn)結(jié)果，從而通過(guò)代表性很強(qiáng)的少數(shù)試驗(yàn)摸清各因素對(duì)結(jié)果的影響情況，并根據(jù)影響的大小確定因素主次順序，找出較好的生產(chǎn)條件或較優(yōu)的參數(shù)組合[4]。常見的正交表L9（34）見附表1。

3.2.3可以使用不包含器械的包裝進(jìn)行。

3.2.4應(yīng)至少考慮到包裝成形和密閉兩方面的性能，且在滅菌前或滅菌后均應(yīng)進(jìn)行上述試驗(yàn)。

3.2.5如有關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)監(jiān)控的儀器、傳感器、顯示器等，應(yīng)制定校準(zhǔn)并有周期性校準(zhǔn)計(jì)劃。

3.3性能確認(rèn)（PQ） 性能確認(rèn)（PQ）是獲取安裝后并按運(yùn)行程序運(yùn)行過(guò)的設(shè)備持續(xù)按預(yù)先確定的參數(shù)運(yùn)行，從而生產(chǎn)出符合其技術(shù)規(guī)范要求的產(chǎn)品。性能確認(rèn)應(yīng)證實(shí)該過(guò)程在規(guī)定的操作條件下能持續(xù)生產(chǎn)可接受的預(yù)成形無(wú)菌屏障系統(tǒng)和無(wú)菌屏障系統(tǒng)。

3.3.1應(yīng)使用帶有實(shí)際產(chǎn)品或模擬替代物的醫(yī)療器械的包裝。

3.3.2應(yīng)按照最佳工藝參數(shù)生產(chǎn)醫(yī)療器械產(chǎn)品。一般情況下，Cp值（關(guān)于Cp值見附件一）應(yīng)不小于1。

3.3.3應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的包裝材料、封口工藝、產(chǎn)品使用等情況，對(duì)封口工藝進(jìn)行相關(guān)的性能測(cè)試，一般應(yīng)考慮一下幾方面。

3.3.3.1外觀 一般為目測(cè)，無(wú)菌包裝外觀應(yīng)不存在下列缺陷：①無(wú)菌屏障材料的不規(guī)整性，如開裂、裂縫、穿孔或破碎；②有外來(lái)物質(zhì)；③尺寸精度差；④密封完好性差（開封或密封不完整）；⑤有濕氣、水分或水印。

3.3.3.2密封性 應(yīng)用物理試驗(yàn)來(lái)證實(shí)密封的不滲透性、連續(xù)性和最小密封強(qiáng)度。①拉伸密封強(qiáng)度試驗(yàn)（ASTM F-88[5]，ASTM D-903[6]或其他等效方法）：該試驗(yàn)是通過(guò)拉伸測(cè)試一段密封部分來(lái)測(cè)量包裝密封的強(qiáng)度。該法不能用來(lái)測(cè)量接合處的連續(xù)性或其他密封性能，只能測(cè)量?jī)刹牧祥g密封的撕開力。②脹破/蠕變壓力試驗(yàn)（ASTM F-1140[7]或其他等效方法）：最終包裝壓力試驗(yàn)是通過(guò)向整個(gè)包裝內(nèi)加壓至破裂點(diǎn)（脹破）或加壓至一個(gè)已知的臨界值并保持一段時(shí)間（蠕變）來(lái)評(píng)價(jià)包裝的總體最小密封強(qiáng)度。（注：拉伸強(qiáng)度試驗(yàn)和脹破廠蠕變?cè)囼?yàn)間并無(wú)相互關(guān)系，它們是兩個(gè)獨(dú)立的試驗(yàn)，就包裝/密封強(qiáng)度而言，兩項(xiàng)試驗(yàn)所得出的結(jié)果具有完全不同的含義。）③染色滲透試驗(yàn)（YY/T 0681.4-2010）[8]：向包裝內(nèi)充入含有滲透染色劑的液體，觀察密封區(qū)域處是否有通道或包裝材料上是否有穿孔。

3.3.3.3性能確認(rèn)建議包含實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中可能遇到的各種情況，如設(shè)備的設(shè)置；模具的更換；設(shè)備的啟動(dòng)和重啟；電源中斷或變動(dòng)。

3.4回顧性驗(yàn)證[9]對(duì)于已使用的無(wú)菌包裝封口工藝，工藝確認(rèn)也可以利用產(chǎn)品試驗(yàn)數(shù)據(jù)、生產(chǎn)過(guò)程記錄、產(chǎn)品檢驗(yàn)記錄等歷史數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)應(yīng)完整，且一般應(yīng)具備以下條件。

3.4.1通常需要求有20個(gè)連續(xù)批號(hào)的數(shù)據(jù)，進(jìn)行有效性的評(píng)價(jià)。

3.4.2檢驗(yàn)方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，檢驗(yàn)的結(jié)果可以用數(shù)值表示并可用于統(tǒng)計(jì)分析。

3.4.3批記錄應(yīng)符合規(guī)定要求，記錄中有明確的工藝條件。

3.4.4有關(guān)的工藝變量必須在上下限條件范圍，并處于控制狀態(tài)。如包裝材料、生產(chǎn)工藝的潔凈級(jí)別、微生物控制等。

3.4.5生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生的各種偏差情況的說(shuō)明。

3.4.6中間控制檢查的結(jié)果以及每批成品檢驗(yàn)的結(jié)果。如果這些數(shù)據(jù)只是記錄每批成品合格或不合格或者未記錄必要的工藝數(shù)據(jù)，那么這些數(shù)據(jù)不宜作為工藝確認(rèn)的依據(jù)。

3.5重新確認(rèn) 重新確認(rèn)是指一項(xiàng)生產(chǎn)工藝、一個(gè)系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原材料經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后，為證實(shí)其驗(yàn)證狀態(tài)沒(méi)有發(fā)生漂移而進(jìn)行的確認(rèn)。一般包括以下情況時(shí)應(yīng)重新確認(rèn)。

3.5.1生產(chǎn)一定周期后（一般為一年）。

3.5.2醫(yī)療器械產(chǎn)品、滅菌方式、無(wú)菌包裝材料、封口工藝、封口設(shè)備發(fā)生改變。適當(dāng)時(shí)，可以進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。

根據(jù)重新確認(rèn)的情況不同，重新確認(rèn)可以不要求重復(fù)原始確認(rèn)的所有內(nèi)容。如對(duì)于一臺(tái)新購(gòu)買的設(shè)備，應(yīng)重新作安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)，但均可以借鑒已有的數(shù)據(jù)；對(duì)于無(wú)菌包裝材料發(fā)生變更的，可以不再作安裝確認(rèn)，但應(yīng)重新進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)；對(duì)于一定周期后進(jìn)行重新確認(rèn)的，可以不再作安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)，但應(yīng)重新進(jìn)行性能確認(rèn)，性能確認(rèn)達(dá)不到要求時(shí)應(yīng)重新做運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。

4 應(yīng)形成的文件

4.1經(jīng)批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案，其中應(yīng)至少明確工藝確認(rèn)工作組及其分工、驗(yàn)證具體方案、驗(yàn)證實(shí)施計(jì)劃、可接受標(biāo)準(zhǔn)等。

4.2驗(yàn)證過(guò)程中應(yīng)保留的記錄（含環(huán)境檢測(cè)的記錄）。

4.3驗(yàn)證過(guò)程中要求獲取或保留的制度、說(shuō)明書等。

4.4經(jīng)批準(zhǔn)的驗(yàn)證報(bào)告，其中應(yīng)至少明確最終確定的工藝參數(shù)。

附件 關(guān)于過(guò)程能力

1 過(guò)程能力

過(guò)程能力是指處于穩(wěn)定狀態(tài)下的過(guò)程（或工序）實(shí)際的加工能力，它是衡量過(guò)程加工內(nèi)在一致性的標(biāo)準(zhǔn)。過(guò)程能力的測(cè)定一般是在成批生產(chǎn)狀態(tài)下進(jìn)行的，過(guò)程滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求的能力主要表現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：①產(chǎn)品質(zhì)量是否穩(wěn)定；②產(chǎn)品質(zhì)量精度是否足夠。

2 過(guò)程能力指數(shù)

過(guò)程能力指數(shù)表示過(guò)程滿足產(chǎn)品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的程度。技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)是指加工過(guò)程中產(chǎn)品必須達(dá)到的質(zhì)量要求，通常用標(biāo)準(zhǔn)、公差（容差）等來(lái)衡量，一般用符號(hào)T表示。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（T）與過(guò)程能力（B）的比值稱為過(guò)程能力指數(shù)，記為 Cp。是指過(guò)程滿足技術(shù)要求的能力，常用客戶滿意的偏差范圍除以六倍的西格瑪[10][11]的結(jié)果來(lái)表示。其中USL為過(guò)程上限，UCL為過(guò)程下限，為標(biāo)準(zhǔn)方差。因此，越小，其Cp值越大，則過(guò)程技術(shù)能力越好。

Cp的評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：（可據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)對(duì)計(jì)算值制程能力指數(shù)做相應(yīng)對(duì)策）（見附表2）。

附表2 Cp的評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果表

3 修正過(guò)程能力

過(guò)程能力分布中心與標(biāo)準(zhǔn)中心很少完全重合，大多數(shù)情況下都存在一定量的偏差。因此，過(guò)程能力分析時(shí)，計(jì)算的過(guò)程能力一般都是修正過(guò)程能力。