李 興，李廣平，趙亞楠，王媛媛

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科，天津300211）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上，病變斑塊不穩(wěn)定，繼而破裂，血栓形成，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈完全或不完全閉塞性血栓急性病變而引起的臨床綜合征。它可以分成ST段抬高型（STEACS）和非ST段抬高型（NSTEACS）兩種臨床類型。目前已經(jīng)明確動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病，炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈硬化的發(fā)展過程中起著很重要的作用[1-3]。有研究表明，具有較高高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平的擇期經(jīng)皮冠脈介入（PCI）術(shù)后病人，發(fā)生心臟不良事件的概率增加[4]。氯吡格雷具有抗炎并降低患者血中hs-CRP濃度的作用。增加氯吡格雷維持劑量可能較標(biāo)準(zhǔn)維持劑量取得更強(qiáng)的血小板抑制水平，降低hs-CRP濃度并影響臨床預(yù)后。因此我們觀察高維持量（150mg/d）氯吡格雷能否進(jìn)一步降低非ST段抬高型ACS患者PCI術(shù)后hs-CRP水平并評(píng)價(jià)其安全性。

1 資料與方法

1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn)以及排除標(biāo)準(zhǔn) 共入選2011年9月至2012年3月在我科住院并行PCI治療的NSTEACS患者100例，高維持劑量組及標(biāo)準(zhǔn)維持劑量組各50例。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 診斷為非ST段抬高急性冠脈綜合征，自身冠狀動(dòng)脈中至少一處狹窄需要接受PCI治療并適合植入藥物洗脫支架的患者，年齡18～75歲。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）消化性潰瘍病史;（2）出血性疾病病史;（3）嚴(yán)重肝、腎損傷，嚴(yán)重肺部感染或其它全身疾??；（4）血小板計(jì)數(shù)<100×109/L；（5）應(yīng)用除氯吡格雷及阿司匹林之外的其他抗血小板藥物治療;（6）應(yīng)用華法林治療；（7）紐約心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)或心源性休克者。

1.2 研究方法 所有入選患者均在入院時(shí)口服阿司匹林及氯吡咯雷300mg，并抽取肘部靜脈血測定基線水平hs-CRP濃度，入院后48 h內(nèi)行擇期PCI，術(shù)中常規(guī)應(yīng)用普通肝素100U/kg抗凝。將支架置入成功的患者隨機(jī)分為氯吡格雷高維持劑量組與標(biāo)準(zhǔn)維持劑量組，分別應(yīng)用氯吡格雷150mg/d及75 mg/d維持量，兩組均同時(shí)應(yīng)用阿司匹林100mg/d抗血小板治療。服藥7 d后，再次抽血測定患者h(yuǎn)s-CRP濃度。7 d后所有患者均以氯吡格雷75mg/d同時(shí)聯(lián)合阿司匹林100mg/d常規(guī)雙重抗血小板治療1年。研究期間所有患者其他疾病的治療均不變。高血壓患者血壓控制在140/90mmHg以下，糖尿病患者糖化血紅蛋白控制在7%以下。所有患者于術(shù)后7 d、30 d時(shí)接受門診或者電話隨訪，觀察臨床終點(diǎn)事件。

1.3 觀察指標(biāo)及定義

1.3.1 比較兩組之間基線水平hs-CRP濃度和治療第7天時(shí)Δhs-CRP下降水平有無差異。Δhs-CRP下降水平=基線水平hs-CRP濃度－第7天時(shí)hs-CRP濃度。

1.3.2 臨床終點(diǎn)事件 觀察兩組全因死亡、致死及非致死性心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建、急性或亞急性支架內(nèi)血栓形成以及出血情況有無差異，術(shù)后缺血性心血管事件（再發(fā)心絞痛）有無差異。出血采用TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。大量出血指：（1）大量出血導(dǎo)致死亡；（2）腹膜后、顱內(nèi)或消化道出血；（3）出血導(dǎo)致血紅蛋白下降幅度大于50 g/L。顱內(nèi)出血要求頭部CT或MRI證實(shí)。輕度出血指：臨床上達(dá)不到大出血標(biāo)準(zhǔn)的出血事件（如：鼻出血、皮膚淤斑、血腫或肉眼血尿），并引起血紅蛋白下降幅度大于30 g/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用表示，計(jì)數(shù)資料應(yīng)用頻數(shù)及百分率表示。計(jì)量資料兩組間比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床特征比較 兩組臨床基本特征包括性別構(gòu)成、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、左室射血分?jǐn)?shù)等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；接受其他心血管藥物治療如β受體阻滯劑、ACEI、他汀、鈣離子拮抗劑等的比例亦無顯著差異（表1）。

表1 兩組基本臨床特征比較Tab 1 The com parison of thebasic clinical features

2.2 冠脈造影術(shù)中以及PCI手術(shù)特征比較 兩組在病變血管、多支病變情況、合并左主干病變以及支架置入情況等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 兩組hs-CRP下降程度比較 兩組基線水平hs-CRP濃度之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。服用氯吡格雷7 d后高維持劑量組的Δhs-CRP下降水平較標(biāo)準(zhǔn)劑量組更為明顯（表2）。

2.4 兩組臨床終點(diǎn)事件比較 術(shù)后7 d時(shí)隨訪，兩組患者均無死亡及致死或非致死性心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建發(fā)生，高維持劑量組無支架內(nèi)血栓形成，標(biāo)準(zhǔn)維持劑量組有1名（2%）患者發(fā)生亞急性支架內(nèi)血栓形成。兩組患者均無大出血發(fā)生，高維持劑量組有4名（8%）患者發(fā)生輕度出血，標(biāo)準(zhǔn)維持劑量組有2名（4%）患者發(fā)生輕度出血。兩組在聯(lián)合終點(diǎn)事件、術(shù)后缺血性事件及出血事件發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。30 d隨訪發(fā)現(xiàn)，150mg組無聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生；75mg組有兩名患者死亡（1名死于心源性休克，另1名死于院外，考慮為惡性心律失常），1名患者出現(xiàn)高側(cè)壁心肌梗死，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。150mg組發(fā)生心絞痛的例數(shù)明顯少于75mg組（表3）。

表2 兩組基礎(chǔ)及服藥7 d時(shí)Δhs-CRP濃度下降情況比較( ,mg/L)Tab 2 The comparison of thebase and medication 7 dΔhs-CRP concentrations( ,mg/L)

表2 兩組基礎(chǔ)及服藥7 d時(shí)Δhs-CRP濃度下降情況比較( ,mg/L)Tab 2 The comparison of thebase and medication 7 dΔhs-CRP concentrations( ,mg/L)

組別高維持劑量組標(biāo)準(zhǔn)維持劑量組P Δhs-CRP濃度下降程度1.86±1.48 1.16±0.87 0.005基礎(chǔ)hs-CRP濃度4.49±3.37 4.47±3.54 0.983 n 50 50

表3 兩組7 d和30 d臨床心血管事件比較Tab 3 The comparison of the7 d and 30 d clinicalcardiovascular events

3 討論

急性冠脈綜合征是由于冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定粥樣斑塊破裂，導(dǎo)致急性血栓形成的一組臨床綜合征。炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化形成、不穩(wěn)定斑塊破裂和急性冠脈綜合征的發(fā)生發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用。血小板在其病程中扮演著重要的角色。斑塊破裂導(dǎo)致血小板激活，激活的血小板通過釋放炎癥介質(zhì)進(jìn)而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化，活化的內(nèi)皮細(xì)胞又可以分泌促炎癥因子，從而導(dǎo)致局部炎癥發(fā)生。因此如何抑制激活的血小板功能在急性冠脈綜合征的治療中起著重要的作用。氯吡格雷作為血小板二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑，有著較強(qiáng)的抑制血小板激活的作用，但是其作用效果在一定范圍內(nèi)呈劑量依賴性。在臨床實(shí)踐中，雖然應(yīng)用了常規(guī)劑量的氯吡格雷，仍有一部分人群在PCI術(shù)后或圍手術(shù)期出現(xiàn)了心血管不良事件。這種治療差異即氯吡格雷抵抗，考慮可能與遺傳因素、疾病本身、服用其他藥物或依從性差有關(guān)。在ACS患者中,氯吡格雷抵抗的比例可高達(dá)25%~40%[5]。增加氯吡格雷維持劑量可能會(huì)增強(qiáng)其抗血小板作用，減輕抵抗發(fā)生。作為機(jī)體炎癥指標(biāo)的hs-CRP本身也在血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過程中起一定作用。Haverkate等[6]對(duì)2 121例心絞痛病人隨訪兩年發(fā)現(xiàn)：CRP大于3.6mg/L時(shí)，發(fā)生冠脈事件的危險(xiǎn)性升高2倍。2003年美國AHA與CDC指南建議將hs-CRP作為預(yù)測心血管事件的指標(biāo)[7]。大量研究證實(shí)氯吡格雷除抑制血小板的激活與聚集外，還可通過抑制hs-CRP等炎癥介質(zhì)的生成和表達(dá)而起到抗炎和穩(wěn)定斑塊的作用。ISAR-CHOICE2研究[5]表明，與應(yīng)用75mg氯吡格雷維持劑量相比，150mg的雙倍維持劑量可更好地抑制冠心病患者PCI術(shù)后30 d內(nèi)的ADP誘導(dǎo)的血小板增殖。同樣，ARMYDA研究[8]也提示，PCI術(shù)后患者維持口服氯吡格雷150mg 1個(gè)月，可降低氯吡格雷抵抗的發(fā)生率，減少炎癥反應(yīng)。在本研究中，連續(xù)7 d服用氯吡格雷150mg和75mg后，測得的hs-CRP濃度均較術(shù)前降低，但是150mg組的下降程度明顯高于75mg組。這表明增加氯吡格雷維持劑量可以更強(qiáng)地抑制血小板功能，進(jìn)一步減輕患者氯吡格雷抵抗，降低hs-CRP濃度，減輕炎癥反應(yīng)。目前介入治療可以改善ACS患者血管狹窄，從而減輕或消除臨床癥狀。但是在PCI的治療過程中，由于器械的擴(kuò)張可使冠狀動(dòng)脈斑塊破裂、破壞內(nèi)皮的完整性，表達(dá)組織因子，凝血途徑被啟動(dòng)。術(shù)后在損傷處的膠原暴露，血小板與血管內(nèi)皮釋放的vWF等粘連蛋白及炎癥因子結(jié)合后，進(jìn)而激活、變形、聚集，啟動(dòng)了血栓形成過程，誘發(fā)支架內(nèi)再狹窄及血栓形成。多項(xiàng)研究顯示，增加氯吡格雷負(fù)荷量及維持劑量后，可以顯著降低PCI術(shù)后1個(gè)月的心源性死亡、心肌梗死以及支架內(nèi)血栓的發(fā)生率，改善患者臨床預(yù)后[9]。

本研究表明，術(shù)后7 d隨訪時(shí)，兩組之間聯(lián)合終點(diǎn)事件及出血事件的發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后30 d隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)75mg氯吡格雷維持量相比,150mg氯吡格雷高維持劑量可顯著降低患者PCI術(shù)后臨床心血管聯(lián)合終點(diǎn)事件（全因死亡、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建）。而且高維持劑量組在降低術(shù)后缺血性心血管事件（再發(fā)心絞痛）方面也顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)維持劑量組。另外，兩組出血事件的發(fā)生率相似。這證實(shí)了在NSTEACS患者PCI術(shù)后應(yīng)用150mg氯吡格雷維持量具有很好的可行性和安全性。由于本研究不包含ST段抬高型的ACS患者，因此不能總結(jié)高維持劑量氯吡格雷對(duì)于這部分患者的獲益與否。

本研究證實(shí)，對(duì)于支架置入的NSTEACS患者增加氯吡格雷維持劑量可以更強(qiáng)的抑制血小板活性，進(jìn)一步減輕患者的炎癥反應(yīng),顯著增加hs-CRP的下降程度，明顯降低術(shù)后近期臨床心血管聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率且不增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。但本研究局限性在于納入患者樣本量較小，同時(shí)缺乏中遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果，因此不能評(píng)價(jià)高維持量氯吡格雷對(duì)于患者PCI術(shù)后的中長期療效。此外，還需進(jìn)行相應(yīng)的血小板功能檢測，如血小板聚集率等，進(jìn)一步證實(shí)增加氯吡格雷維持量治療臨床獲益的機(jī)制。

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