李 宏，盧 欣，李美珍，常艷玲，房志仲

（1.天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院藥劑科，天津300211；2.天津醫(yī)科大學藥學院藥劑學教研室，天津市臨床藥物關鍵技術重點實驗室，天津300070）

高血壓是常見病，并且患病年齡越來越小，它存在著患病率高、死亡率高、殘疾率高和知曉率低、治療率低、控制率低的特點。復方氫氯噻嗪片劑，是氫氯噻嗪和纈沙坦的復方制劑，商品名為復代文（CoDiovan），于2008年7月獲準在國內上市，用于治療單一藥物不能充分控制血壓的輕度-中度原發(fā)性高血壓，作為需要多種藥物治療以使血壓達標的高血壓患者的一線用藥。兩種藥物聯(lián)合作用，達到更好的降壓效果，使患者服藥方便。本文旨在建立自制復方氫氯噻嗪片劑的溶出度考察方法，為評價藥品質量提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 儀器 RCZ-8A智能藥物溶出儀（天津市鑫州科技有限公司）；ALC-210.4型電子分析天平（北京賽多利斯系統(tǒng)儀器有限公司）；針頭式微孔濾膜過濾器（Φ=13mm，0.45μm）；KQ-100B型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）；美國高效液相色譜儀 Spectra-Physics，檢測器 Spectra Focus100，輸液泵SP8810；Anastar色譜工作站；2DY-…-…IKVA型高精度單相交流穩(wěn)壓電源（國營啟動電訊廠）；酸度計PHS-25（數顯）；pH計（上海精密科學儀器有限公司）。

1.2 試劑 復方氫氯噻嗪片（市售：復代文160/12.5mg/TAB，NOVARTIS，批號：S0334；自制樣品）；甲醇（天津市康科德科技有限公司，色譜純）；乙腈（天津市康科德科技有限公司，色譜純）；其它試劑均為市售分析純；重蒸水（自制）。

1.3 色譜條件 色譜柱Kromasil C18（Φ200 mm×4.6mm，5μm）；流動相：乙腈-水-冰醋酸（500∶500∶1）；檢測波長：230 nm；流速：0.5mL/min；進樣量：20 μL；柱溫：室溫。

1.4 溶出方法的建立[1-3]

1.4.1 溶出度測定方法的選擇 按《中國藥典》2010版（二部）附錄ⅩC溶出度測定方法[4]，分別采用轉籃法與槳法進行對照制劑的溶出度測定，轉速為100 r/min。其他條件：以水為溶出介質，1 000mL，溫度：37 ℃±0.5 ℃，分別于 5、10、15、20、25、30、45、60 min取樣10 mL，同時補加等量同溫介質，用0.45μm微孔濾膜濾過，棄去初濾液，取續(xù)濾液在上述色譜條件下進樣。計算累積釋放百分率。

1.4.2 轉速的選擇 測定當轉速分別為50 r/min和100 r/min時本品的溶出度，考察轉速對本品的溶出度影響。其他條件為：槳法，以水為溶出介質，1 000 mL，溫度：37 ℃±0.5 ℃，分別于 5、10、15、20、25、30、45、60min取樣10mL，同時補加等量同溫介質，用0.45μm微孔濾膜濾過，棄去初濾液，取續(xù)濾液在上述色譜條件下進樣。計算累積釋放百分率。

1.4.3 溶出介質的選擇 測定對照制劑在0.1mol HCl、蒸餾水、磷酸鹽緩沖液（PBS）PBS 4.5 及 PBS 6.8中的溶出度。其他條件：槳法，50 r/min，溶出介質：1 000mL，溫度：37 ℃±0.5 ℃，分別于 5、10、15、20、25、30、45、60min 取樣 10mL，同時補加等量同溫介質，用0.45μm微孔濾膜濾過，棄去初濾液，取續(xù)濾液在上述色譜條件下進樣。計算累積釋放百分率。

1.4.4 溶出曲線的繪制 按《中國藥典》2010年版（二部）附錄ⅩC第二法測定。取本品，溶出介質：PBS 6.8，1 000mL，溫度：37℃±0.5℃，轉速 50 r/min進行，于 5、10、15、20、25、30、45、60min 取樣 10mL，同時補加等量同溫介質，用0.45μm微孔濾膜濾過，棄去初濾液，取續(xù)濾液在上述色譜條件下進樣。計算累積釋放百分率。

1.5 相似因子法（the similarity factor,f2）[5-7]固體制劑的體外溶出度數據是評價一種藥物制劑不同品種、不同廠家、不同批次間質量的重要數據。相似因子法（如公式1-1和1-2）是美國FDA推薦使用評價固體制劑體外溶出曲線是否相似的方法。f2的計算結果應≤100。f2越趨近100，表明兩種制劑的體外溶出度曲線差異越小。若f2=100，則表示兩種制劑溶出度曲線完全吻合。美國FDA規(guī)定f2值在50～100之間可以認為兩種處方制劑在同一釋藥條件中或同一處方制劑在不同釋藥條件中釋藥無差別。被廣泛應用于比較溶出曲線、篩選處方、評價藥物穩(wěn)定性、優(yōu)化劑型、評價批間重現性等。

式中，Rt為t時間對照藥品的溶出度，Tt為t時間試驗藥品的溶出度，W為適宜的權重因子（本試驗中 W=1.0）。

相似因子 f2：f2=50×lg[(1+Q/n)-0.5×100]（1-2）

2 結果

2.1 溶出方法選擇的結果 兩藥在不同溶出方法下的溶出曲線如圖1～2。試驗結果表明：兩種藥物溶出時采用槳法，達穩(wěn)的時間比采用轉籃法達穩(wěn)的時間早，并且根據USP32-NF27規(guī)定，選擇溶出第二法。

2.2 轉速選擇的結果 兩藥在不同轉速下的溶出曲線如圖3～4。試驗結果表明：50 r/min達穩(wěn)的時間與100 r/min達穩(wěn)的時間相差不多，但最后60min時累積溶出百分率相近，并且根據USP32-NF27規(guī)定，轉速選用50 r/min。

2.3 溶出介質選擇的結果 兩藥在不同溶出介質的溶出曲線如圖5～6。試驗結果表明：纈沙坦在PBS 6.8中的溶出結果最好，氫氯噻嗪在這幾種溶出介質的溶出結果差異不大，兩種藥物在PBS 6.8中達穩(wěn)的時間比其他溶出介質達穩(wěn)的時間早，為試驗方便，減少使用多種溶出介質之間的誤差，因此選擇一種溶出介質。并且根據USP32-NF27規(guī)定，選用PBS 6.8為溶出介質。

2.4 溶出曲線的繪制結果 最終確定本品的溶出條件為1 000mLPBS 6.8為溶出介質、槳法轉速為50 r/min的溶出方法。在此方法下，繪制的溶出曲線如圖 7～8。

2.5 自制片劑與市售制劑的相似性比較 將自制樣品與市售制劑用已建立的溶出方法進行溶出實驗，計算f2因子，結果見圖9～10。在4種介質中，纈沙坦與氫氯噻嗪f2因子結果見表1，自制樣品中兩藥與市售制劑溶出行為相似，均符合要求。

表1 在不同介質中對照制劑與自制片中兩種藥物的f2值的比較Tab1 Sim ilarity analysisof two drugsof producer and control agents in the different media

2.6 溶出動力學模擬 運用一級釋藥模型、單指數釋藥模型及威布爾（Weibull）分布模型對復方氫氯噻嗪片劑和對照制劑的兩種主藥在PBS 6.8中的累積溶出度數據進行擬合。釋藥動力學參數見表2～4。公式分別為：

表2 自制片的溶出動力學模擬Tab2 The dissolution dynam icssi mulation of the producer

表3 對照制劑的溶出動力學模擬Tab3 Thedissolution dynam icssi mulation of the controlagents

表4 威布爾釋藥模型的參數表Tab4 W eibullparam etersof the drug delivery model table

根據表中r值所示，威布爾釋藥模型中r值最大，因此自制片和對照制劑中兩種藥物均符合威布爾釋藥模型。

3 討論

對于水難溶性藥物，若想使體外溶出試驗盡可能反映其在體內的釋放和吸收情況，選擇合適的、具有較強區(qū)分能力的溶出介質非常重要。新鮮蒸餾水應為首選；其次為類似胃腸液的基質（如通過加入鹽酸和胃酸及不同pH的緩沖液來模擬人體胃內酸性環(huán)境）。對于一些水溶性較差的藥物，可在溶出介質中加入適量的表面活性劑。當含有表面活性劑的溶液并不能有效地反映藥物在體內的溶出和吸收時，可以加入乙醇、異丙醇等有機溶劑。但在溶出過程中，有機溶劑的揮發(fā)會使介質組成發(fā)生變化，影響溶出結果，且有機溶劑的使用也可能影響含淀粉片劑的崩解，不推薦使用。

溶出度是固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度，與體內生物利用度密切相關，可用于評價藥物制劑的內在質量。本研究對復方氫氯噻嗪片的溶出度測定各項條件進行比較，對溶出方法、溶出介質以及轉速進行了篩選考察，最終確立了以PBS6.8為溶出介質，轉速50 r/min的槳法作為該制劑中藥物溶出度的測定方法。該法操作簡便、準確，重復性良好，可為制定氫氯噻嗪片的質量標準提供依據。

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