陳其鉆 陳謙學(xué) 郭振濤 楊吉安 朱曉楠

奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）是一種新型高效廣譜抗癲癇藥，作用機(jī)制為阻斷電壓依賴性的鈉通道，具有療效確切、耐受性好、安全性高、起效快、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)認(rèn)知功能影響小，且對(duì)各種類型癲癇都有效果，尤其對(duì)部分發(fā)作和難治性癲癇有較好的療效［1］。2000年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，2004年初開始進(jìn)入我國，是目前國際公認(rèn)的較好的新型抗癲癇藥物之一，已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于臨床治療，CBM在2010年7月份發(fā)表了奧卡西平或卡馬西平單藥治療部分性癲癇發(fā)作系統(tǒng)評(píng)價(jià)，但缺乏對(duì)奧卡西平單藥與添加治療癲癇方面的系統(tǒng)分析。為此本文就參照Cochrane癲癇組制定的檢索策略，以奧卡西平單藥治療癲癇患者的臨床試驗(yàn)資料進(jìn)行收集和評(píng)價(jià)，其主要目的是評(píng)價(jià)添加用藥和單藥治療癲癇的臨床療效和安全性作一系統(tǒng)評(píng)價(jià)，次要目的是評(píng)價(jià)奧卡西平副作用及耐受性，為臨床治療癲癇提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入 （1）研究癲癇患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，單藥組：服用OXC后（8周內(nèi)）漸停服其他抗癲癇藥物。添加治療組：原有抗癲癇藥物不變，添加OXC；（2）治療時(shí)間超過6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）奧卡西平與其他抗癲癇藥治療的前后交叉對(duì)照試驗(yàn)；（2）奧卡西平添加治療與奧卡西平單藥治療合用其他藥物比較的試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 經(jīng)臨床診斷及實(shí)驗(yàn)室檢查確診的癲癇發(fā)作患者，以及種族和性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 OXC單藥治療組與OXC添加治療組比較。

1.2 結(jié)局指標(biāo) 隨訪期（至少6個(gè)月）的癲癇總有效率（控制率＋顯效率＋有效率）、控制率、退出治療率、副作用發(fā)生情況及生活質(zhì)量評(píng)價(jià)。七個(gè)研究療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將治療后癲癇發(fā)作維持期與基礎(chǔ)期發(fā)作頻率比較：無發(fā)作為控制；發(fā)作次數(shù)較基礎(chǔ)期減少≥75% 為顯效；發(fā)作次數(shù)減少≥50%為有效；發(fā)作次數(shù)減少＜50%為無效；治療后發(fā)作次數(shù)增加25%以上為惡化。

1.3 檢索策略

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)檢索了中英文公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。通過計(jì)算機(jī)文獻(xiàn)檢索PubMed、中國知網(wǎng)，萬方數(shù)據(jù)庫，中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫和中國循證醫(yī)學(xué)中心RCT／CCT數(shù)據(jù)庫等資料庫并追蹤檢索相關(guān)的綜述、論文的參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)間截止到2012年4月22日，英文檢索詞“Oxcarbazepine monotherapy”、“Oxcarbazepine adjunctive therapy”、“epilepsy”。中文檢索詞為“奧卡西平”、“癲癇”。中文檢索詞為奧卡西平臨床試驗(yàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

用統(tǒng)一的質(zhì)量評(píng)價(jià)表格由三位研究者首先閱讀題目與摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，獨(dú)立對(duì)每一篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，并交叉核對(duì)，如有分歧，通過討論或由第四位研究者協(xié)助解決。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)包括以下4方面：①隨機(jī)分配方法是否正確；②是否采用分配隱藏，隱藏方案是否充分；③是否采用盲法；④有無退出或失訪報(bào)道；如有，是否采用意向治療分析；⑤是否有選擇性報(bào)告結(jié)果；⑥是否考慮其他偏倚情況。所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足者發(fā)生偏倚的可能性較低，評(píng)為A級(jí)；其中任意一條或多條部分滿足者相應(yīng)偏倚發(fā)生可能性中等，評(píng)為B級(jí)；任意一條或多條完全不滿足者相應(yīng)偏倚發(fā)生可能性較高，評(píng)為C級(jí)。數(shù)據(jù)提取使用白擬資料提取表，內(nèi)容包括：研究者、例數(shù)、平均年齡、性別、平均給藥劑量、療程、結(jié)局指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0.21.0軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度及其95%可信區(qū)間（CI）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性變量采用權(quán)重的均差（WMD）及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量，檢驗(yàn)水平α＝0.05，使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α＝0.10）。且用I2判斷異質(zhì)性大小，I2≤25%為低度異質(zhì)性，25%～50%為中度異質(zhì)性，≥50%為高度異質(zhì)性。若研究間無高度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析；如研究問存在高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及納入文獻(xiàn)特征

納入研究一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)共檢索出英文文獻(xiàn)6篇，中文文獻(xiàn)53篇，通過閱讀文題、摘要和全文，最終納入10篇文獻(xiàn)，其中3篇涉及了個(gè)涉及CBZ、OXC、加巴噴丁、拉莫三嗪和托吡酯的多中心研究。最后入選7篇中文研究［2－8］。7個(gè)RCT共納入849例癲癇病患者，其中OXC組523例，添加組326例。納入研究的基本信息和質(zhì)量評(píng)分詳見表1，所有治療時(shí)間均超過6個(gè)月。

2.2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究納入的7個(gè)RCT，有1個(gè)為A級(jí)，6個(gè)為B級(jí)，結(jié)果見表2。

表1 納入研究的基本信息

表2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 納入的隨機(jī)試驗(yàn)不存在臨床意義上的異質(zhì)性，均為臨床確診診斷癲患者，本研究?jī)H需考慮統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的異質(zhì)性。

2.3.2 總有效率

7個(gè)研究均報(bào)道了6個(gè)月以后OXC組與添加組的總有效率（控制率＋顯效率＋有效率）分別為86.04%（450／523），61.66%（201／326），Meta分析結(jié)果詳見圖1。同質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2＝6.81，df＝6，P＝0.34＞0.1，I2＝12＜25%，表明該研究為低度異質(zhì)性，可以用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析（OR＝3.89，95%CI2.82～5.63，P＜0.000 01），顯示OXC單藥治療癲發(fā)作總有效率比添加組療效更高。

圖1 OXC和OXC添加組控制癲發(fā)作的總有效率Meta分析森林圖

2.3.3 控制率

7個(gè)研究有6個(gè)報(bào)道了治療的控制率，OXC組的控制率為54.73%（266／486），OXC添加組的控制率為28.94%（90／311），Meta分析結(jié)果詳見圖2。同質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2＝7.94，df＝5，P＝0.16＞0.10，I2＝37＜50%，表明該研究為中度異質(zhì)性，可以用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析（OR＝2.85，95%CI2.10～3.86），P＜0.000 01），顯示OXC單藥治療和添加組在癲發(fā)作控制率上有明顯差異，OXC單藥治療控制率較高。

圖2 OXC和OXC添加組控制癲發(fā)作的控制率Meta分析森林圖

2.3.4 無效率

7個(gè)研究有5個(gè)報(bào)道了治療的無效率，OXC組的無效率為9.67%（32／331），OXC添加組的無效率為19.60%（39／199），Meta分析結(jié)果顯示OXC單藥治療和添加組在癲發(fā)作的無效率有明顯差異，OXC單藥治療組比添加組治療無效率要低。（OR＝0.50，95%CI0.30～0.83，P＜0.01）（圖3）。2.3.5 副作用導(dǎo)致的退出率7個(gè)研究只有3個(gè)報(bào)道了ADR退出率，OXC組ADR退出率為3.50%（5／143），添加組 ADR退出率為15.09%（8／53），Meta分析結(jié)果詳見圖4。同質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2＝1.30，df＝2，P＝0.52＞0.10，I2＝0＜25%，表明該研究為低度異質(zhì)性，可以用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析（OR＝0.20，95%CI（0.06～0.64，P＜0.01），顯示OXC組ADR退出率較添加組低。

圖3 OXC和OXC添加組癲發(fā)作無效率的Meta分析森林圖

圖4 OXC和OXC添加組癲發(fā)作退出率的Meta分析森林圖

2.3.6 不良發(fā)應(yīng)

7篇文獻(xiàn)有5篇報(bào)道了不良反應(yīng)率，全組平均為20.49%。經(jīng)6個(gè)月療程后均進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，指示多出現(xiàn)在用藥早期的一過性不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為困倦、頭暈、乏力、惡心、皮疹、發(fā)熱、煩躁、困倦、皮疹、無低鈉血癥發(fā)生、識(shí)別障礙和耳部感染乏力，多數(shù)不良反應(yīng)多在2～3月內(nèi)自行消失。Meta分析結(jié)果顯示OXC單藥治療和添加組在癲發(fā)作不良發(fā)應(yīng)率上有明顯差異，OXC單藥治療組比添加治療不良反應(yīng)有顯著減少（OR＝0.41，95%CI0.27～0.64，P＜0.0001）（圖5）。

2.3.7 發(fā)表性偏倚

用統(tǒng)計(jì)軟件RevMan5.0.0制漏斗圖見圖6，各試驗(yàn)均位于90%CI線內(nèi)，表示無明顯發(fā)表偏倚。

圖5 OXC和OXC添加組癲發(fā)作ADR的Meta分析森林圖

圖6 OXC和添加組控制癲發(fā)作的漏斗圖

3 討 論

OXC是卡馬西平的酮類衍生物，可阻斷電壓依賴性鈉通道，穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜，它的作用較一線藥更廣泛，可作為新診斷的部分性癲和復(fù)發(fā)性癲一線用藥 ?？诜湛焖?、安全，在腫瘤引起的癲放化療治療，選用奧卡西平療效好，不良反應(yīng)少［10，11］。由于 OXC能夠不經(jīng)過P450酶直接轉(zhuǎn)換成活性代謝產(chǎn)物單羥基衍生物，因此不良反應(yīng)與拉莫三嗪相似，對(duì)肝藥酶的誘導(dǎo)作用及自身誘導(dǎo)作用較小，長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)認(rèn)知功能影響低，安全性高［12］。OXC作為一種新型的抗癲藥物，國內(nèi)、外已有多篇報(bào)道［13，14］作為單藥或替代藥用于不同年齡段的癲患者，均有較好的療效和安全性，但大樣本、多中心、高質(zhì)量的研究并不多。本次Meta分析將幾個(gè)、甚至上百個(gè)研究者在不同地區(qū)進(jìn)行研究及發(fā)表的研究結(jié)果進(jìn)行整合后所得到的綜合結(jié)果，因此更具說服力。將所納入的7個(gè)研究均有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，各個(gè)研究均對(duì)于納入患者的基線資料進(jìn)行了分析，3個(gè)報(bào)告退出率，2個(gè)報(bào)告了失訪，Meta研究質(zhì)量較高，分析結(jié)果可信，但所有研究未提及是否存在實(shí)施性偏倚。納入的研究均至少隨訪了6個(gè)月，在副作用的報(bào)告方面偏重于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。Kothare等［15］以O(shè)XC治療60例兒童及青少年患者有效率85%，完全控制達(dá)42%。Rufo-Campos等［16］以單藥和添加治療兒童癲62例，1年以上隨訪，其有效率達(dá)80.6%，完全控制達(dá)46.8%。本次 Meta分析結(jié)果顯示，OXC和OXC添加組在癲發(fā)作總有效率上有明顯差異 OXC組為86.04%（450／523），添加組為61.66%（201／326），且 OXC的 ADR退出率和不良反應(yīng)率均低于添加組。研究結(jié)論經(jīng)過漏斗圖檢測(cè)，各試驗(yàn)均位于90%CI線內(nèi)，表示無明顯發(fā)表偏倚。

本次研究結(jié)果仍然存在一些局限：（1）研究質(zhì)量問題。本次納入的7個(gè)研究，樣本量有的不大，且6篇報(bào)道方法學(xué)質(zhì)量偏低為（B級(jí)），主要問題為未采用合理的盲法，無法消除選擇性偏倚；（2）本研究?jī)H納入OXC與添加組的對(duì)比研究，與其它藥物單治療的對(duì)比研究及OXC替代其它藥物的對(duì)比研究將在進(jìn)一步的研究中報(bào)道。

綜上所述，本次分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)奧卡西平單藥的療效較添加組的總有效率和控制率上明顯差異，且在治療過程中因副作用的退出率上奧卡西平單藥治療組有顯著性的降低，單藥治療無效率也較低。可見單藥與添加治療均可達(dá)到良效，單藥治療較添加治療更受歡迎。奧卡西平支持大規(guī)模雙盲臨床試驗(yàn)［17］，顯示單藥治療對(duì)于癲包括部分性發(fā)作和全面性強(qiáng)直一陣攣發(fā)作的治療是一種相對(duì)理想的藥物。在治療過程中應(yīng)從小劑量開始，緩慢加藥，一旦癥狀控制，無需過度加量。但納入試驗(yàn)均為國內(nèi)的試驗(yàn)結(jié)果，非國外人群的研究資料，有待于進(jìn)一步分析。期望今后能通過對(duì)單藥治療作用機(jī)制的揭示及更多大樣本、多中心、高質(zhì)量研究對(duì)其作進(jìn)一步評(píng)價(jià)。總之，奧卡西平治療癲安全、穩(wěn)定、可靠，是一種值得推薦的抗癲新藥。

1 Tavassoli，A，Ghofrani M，Rouzrokh M，et al.The efficacy and safety of oxcarbazepine as add-on therapy in intractable epilepsy in chlidren.Iranian Journal of Child Neurology，2010.3（4）：p.35-40.

3 黃圣明，王海珍，黃希順.奧卡西平治療癲的臨床研究.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2010，13（1）：30-32.

4 Kang HC，HU Qi，Liu XY，et al.A follow-up study on newer anti-epileptic drugs as add-on and monotherapy for partial epilepsy in China.Chin Med J（Engl），2012，125（4）：646-651.

5 吳 潔，宋小青，王廉文，等.奧卡西平治療兒童癲的臨床隨訪研究.中國實(shí)用兒科雜志，2008，23（1）：41-44.

6 徐三清，劉 艷，周艷霞.奧卡西平單藥和添加治療兒童癲的療效與安全性.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008（10）：1217-1218.

9 Kim DW，Gu N，Jang IJ，et al.Efficacy，tolerability，and pharmacokinetics of oxcarbazepine oral loading in patients with epilepsy.Epilepsia，2012，53（1）：e9-e12.

10 Maschio M，Dinapoli L，Sperati F，et al.Oxcarbazepine monotherapy in patients with brain tumor-related epilepsy：open-label pilot study for assessing the efficacy，tolerability and impact on quality of life.J Neurooncol，2012，106（3）：651-656.

11 Maschio M，Dinapoli L，Vidiri，et al.Rash in four patients with brain tumor-related epilepsy in monotherapy with oxcarbazepine，during radiotherapy.J Neurooncol，2010，257（11）：1939-1940.

12 Agarwal NB，Agarwal NK，Mediratta PK，et al.Effect of lamotrigine，oxcarbazepine and topiramate on cognitive functions and oxidative stress in PTZ-kindled mice.Seizure，2011，20（3）：257-262.

13 Belousova ED，Mukhin Klu，Ermolenko NA，et al.Efficacy and safety of the monotherapy with trileptal（oxcarbazepine）in children and adolescents.Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2010，110（5 Pt 1）：45-50.

14 Burd SG，Glukhova L，Badalian OL.Efficacy and safety of the mono-and combined therapy with oxcarbazepine in adult patients.Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2010，110（6）：66-69.

15 KothareSV，Mostofi N，Khurana DS，et al.Oxcarbazepine therapy in very young children：a single-center clinical experience.Pediatr Neurol，2006，35（3）：173-176.

16 Rufo-Campos M，Carreno-Martinez M.An observational study of the patterns of carbamazepine and oxcarbazepine utilisation in adult patients with partial epilepsy in Spain.Rev Neurol，2007，45（5）：257-263.

17 Zhong W，Zhou SD，Chan FJ，et al.The effect comparison of oxcarbazepines and topiramates in children epilepsy.Chinese Journal of Clinical Rational Drug Use，2011，4（2A）：22-23.?