胡小鵬，尹 航，王 瑋，楊曉勇，任 亮，劉 航，車 樂，張小東

首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院泌尿外科，北京 100020

隨著腎移植治療在我國的逐漸普及，新型免疫抑制劑的不斷研發(fā)和利用及組織配型技術的日趨完善，同種異體腎移植成功率日益提高，人/腎存活周期不斷延長。然而，由于免疫抑制劑肝毒性的存在和肝炎病毒感染率的增加，肝損害已成為同種異體腎移植術后常見的內科并發(fā)癥，其不僅可影響移植腎臟功能的發(fā)揮，還會威脅患者的生命安全［1］。腎移植術后肝損傷的發(fā)病率較高，發(fā)病原因主要為藥物性肝損傷、病毒性肝炎和免疫性損傷等。由于腎移植術后患者需長期服用免疫抑制劑，出現(xiàn)排斥反應時還需加大使用劑量，所以由免疫抑制劑導致的腎移植術后藥物性肝損傷已引起臨床醫(yī)生的廣泛關注。國外文獻報道，移植后肝損害的發(fā)生率大概為30%左右［2］。本研究采用隨機對照的方法，應用口服保肝藥物雙環(huán)醇片治療腎移植術后藥物性肝損傷，療效顯著，報道如下。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 選擇2007年1月－2011年8月間于我院泌尿外科行同種異體腎移植術后出現(xiàn)藥物性肝損傷的患者80例，年齡15～61歲，中位年齡39.6歲，其中男58例，女22例。將所有入組患者隨機分為兩組，雙環(huán)醇治療組和硫普羅寧治療組各40例。全部入組病例滿足如下條件:①符合中華醫(yī)學會消化病學分會提出的急性藥物性肝損傷臨床診斷標準(2007版)［3］;② 總膽紅素(TBIL)升高在53.1 μmol/L以下;③ 丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高在400 U/L以下。兩組患者在人口資料學、病程、用藥等方面情況相似，具有可比性。

1.2 治療方法 術后免疫抑制劑應用方案:入組患者術后應用環(huán)孢素A(CsA)/他克莫司(Tac)+霉酚酸酯(MMF)/硫唑嘌呤(Aza)+強的松(Pred)三聯(lián)用藥方案。其中CsA和Tac的初始劑量分別為7 mg·kg－1·d－1和 0.1 mg·kg－1·d－1，治療過程中根據(jù)血藥濃度及臨床情況予以調整。

雙環(huán)醇治療組在常規(guī)護肝退黃(維生素C、熊去氧膽酸等)基礎上聯(lián)用雙環(huán)醇片(北京協(xié)和藥廠生產(chǎn))75 mg/d(每次25 mg，3次/d)。硫普羅寧治療組在常規(guī)治療基礎上聯(lián)用硫普羅寧片(河南新誼藥業(yè)集團公司生產(chǎn))，600 mg/d(每次200 mg，3次/d)。兩組療程均為4周，治療期間部分患者視病情調整免疫抑制方案及劑量。

1.3 觀察指標 ①兩組患者在治療前及治療2周和4周后分別檢測肝功能、腎功能、血糖、血脂、血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖等指標;② 患者治療前后癥狀體征的改善情況;③觀察、記錄用藥后的不良反應。

1.4 療效評價標準 顯效:臨床癥狀消失及肝功能恢復正常;有效:臨床癥狀明顯好轉，氨基轉移酶下降大于治療前的1/2;無效:臨床癥狀無明顯好轉，氨基轉移酶下降小于治療前的1/2。

1.5 統(tǒng)計學處理 全部數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以平均值±標準差表示，治療前后差異采用t檢驗進行分析，計數(shù)資料的比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.01為差異有顯著性統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標的變化情況 治療后，兩組患者的肝功能指標均有不同程度改善，但雙環(huán)醇治療組氨基轉移酶水平的改善情況明顯優(yōu)于硫普羅寧治療組(P＜0.01)，兩組對于總膽紅素和堿性磷酸酶(ALP)的改善情況差異無統(tǒng)計學意義(見表1)。

2.2 兩組綜合療效比較 治療4周后，雙環(huán)醇治療組的總有效率明顯優(yōu)于硫普羅寧治療組，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05，見表2)。

表1 兩組患者治療前后肝功能的變化情況()Tab 1 Changes of liver function before and after treatment in two groups()

表1 兩組患者治療前后肝功能的變化情況()Tab 1 Changes of liver function before and after treatment in two groups()

與硫普羅寧治療組相比，＊＊P＜0.01

組別 ALT(U/L) AST(U/L) TBIL(μmol/L) ALP(U/L)雙環(huán)醇治療組治療前 203.85 ±102.13 198.15 ±98.32 24.19 ±8.32 178.18 ±68.10治療2 周后 39.63 ±26.91＊＊ 55.25 ±30.66＊＊ 13.35 ±4.89 79.75 ±32.85治療4 周后 26.40 ±15.92＊＊ 34.78 ±17.31＊＊ 11.30 ±5.53 53.63 ±20.14硫普羅寧治療組治療前 196.70 ±93.17 195.85 ±81.75 24.50 ±8.97 175.58 ±66.38治療2 周后 86.53 ±44.54 99.00 ±47.45 14.71 ±4.62 83.58 ±36.79治療4 周后 42.63 ±21.71 65.60 ±32.33 12.11 ±4.02 61.38 ±29.13

表2 兩組患者治療總有效率的比較(%)Tab 2 Comparison of total effective rate between two groups(%)

2.3 不良反應 所有入組患者在治療過程中未見嚴重藥物不良反應發(fā)生。出現(xiàn)皮膚瘙癢5例，未停藥自行緩解，治療前后血糖、血脂、血尿常規(guī)及心電圖均無明顯變化。

3 討論

近年來，腎移植已成為腎功能衰竭的常規(guī)治療手段，這與免疫抑制劑的臨床應用是密切相關的。但是免疫抑制劑不僅抑制排斥反應，促進移植物的存活，同時也會導致受者和移植物的毒性損傷。部分免疫抑制劑在臨床應用后引起的肝、腎毒性已影響到腎移植術后患者的生存質量和移植腎的長期存活。腎移植術后肝功能異?？砂l(fā)生在術后任何時期，但常見于移植后的半年內，一般認為藥物性肝損傷多發(fā)生在術后2周左右［4］。

鈣調蛋白酶免疫抑制劑CsA和FK506是目前腎移植免疫抑制聯(lián)合治療中的核心藥物，但CsA及FK506均存在一定的肝毒性，尤其是CsA對肝臟毒性較大［5］。CsA可通過干擾微粒體的膜蛋白功能，影響肝細胞膜的穩(wěn)定性和滲透性，同時可擾亂mRNA生產(chǎn)，影響DNA及核糖體合成，導致蛋白及膽汁合成、分泌功能障礙，影響肝臟解毒及各種代謝功能［6］。FK506的肝毒性雖然較低，但是高昂的治療費用讓很多腎移植患者無力承擔。因此，腎移植術后出現(xiàn)肝功能異常時，如何調整免疫抑制劑的用法用量并控制和改善肝毒性已成為治療的關鍵。

臨床實踐證實，對于腎移植術后出現(xiàn)藥物性肝損傷的患者，大部分可應用常規(guī)保肝藥物治療結合調整免疫抑制劑使用方案使肝功能恢復正常。由于免疫抑制劑引起的肝損傷主要影響肝細胞膜和細胞器膜的穩(wěn)定性、通透性，破壞膜的完整性，且臨床發(fā)病快，需迅速緩解，因此應選用具有穩(wěn)定細胞膜功能，起效快，安全性好的保肝藥及時進行治療［7］。

雙環(huán)醇片(商品名百賽諾)是中國醫(yī)學科學院藥物研究所研制的具有國際自主知識產(chǎn)權的國家一類化學新藥。既往研究證實，雙環(huán)醇片對多種實驗性肝損傷和肝纖維化均有明顯的保護作用，并具有顯著的抗炎活性。其作用機制與清除自由基、保護生物膜和線粒體功能、抑制氧化損傷、誘導體內抗氧化物的產(chǎn)生等密切相關［8］。近期研究證實雙環(huán)醇片對刀豆蛋白A、順鉑、四環(huán)素、酒精等引起的肝損傷均具有保護作用［9-12］。

本組研究結果顯示，雙環(huán)醇片治療腎移植術后藥物性肝損傷，可顯著降低氨基轉移酶水平并改善患者的臨床癥狀，總有效率達85.00%，優(yōu)于硫普羅寧片，且二者的臨床療效存在統(tǒng)計學差異。因此我們認為，雙環(huán)醇片對于腎移植術后藥物性肝損傷具有良好的臨床療效。雙環(huán)醇片的有效治療，不僅有利于改善患者的生活質量，而且也有益于保證免疫抑制劑的治療效果，值得臨床推廣應用。

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