朱金平 陳春枚 費(fèi) 燕

解放軍第一七五醫(yī)院 廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院藥劑科，福建漳州 363000

維生素是參與機(jī)體正常代謝必不可少的六大營養(yǎng)物之一，是維持正常生命活動(dòng)與健康的必需微量有機(jī)物。臨床上主要用于補(bǔ)充維生素和特殊需要，也可作為某些疾病的輔助用藥。在維生素類藥物臨床應(yīng)用日益廣泛的同時(shí)，其不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）也時(shí)有報(bào)道，日益引起人們的重視。為研究維生素類藥物ADR發(fā)生的規(guī)律和特點(diǎn)，本文通過文獻(xiàn)檢索，對其ADR進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)與分析，以提高臨床用藥的安全性。現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

利用中國期刊全文數(shù)據(jù)庫檢索1994年1月～2011年8月間國內(nèi)公開發(fā)表的關(guān)于維生素類藥物個(gè)案報(bào)道的ADR文獻(xiàn)，剔除重復(fù)報(bào)道與給藥途徑錯(cuò)誤等文獻(xiàn)后，按照我國ADR監(jiān)測中心制訂的ADR判斷標(biāo)準(zhǔn)，篩選出符合要求的文獻(xiàn)191篇，共297例。

1.2 方法

采用Excel軟件記錄患者的一般情況與原患疾病、給藥途徑、ADR發(fā)生時(shí)間、所用藥物種類、ADR臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸等并進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)和分析[1]。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

297例ADR患者中男97例，女194例，不詳6例；年齡最小3 d，最大88歲，其中，21～30歲年齡段所占比例較大，為31.3%?；颊叩木唧w性別、年齡分布見表1。

表1 297例ADR患者的性別與年齡分布及其構(gòu)成比

2.2 患者疾病分布與過敏史

297例ADR患者的原患疾病種類多樣，其中，排名前6位的分別為消化系統(tǒng)疾病75例，占25.3%，生殖系統(tǒng)疾病72例，占24.2%，呼吸系統(tǒng)疾病50例，占16.8%，骨骼肌肉系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)疾病各15例，占5.1%，泌尿系統(tǒng)與皮膚系統(tǒng)疾病各12例，占4.0%。

既往無藥物過敏史者117例，過敏史不詳者146例，僅34例患者有藥物過敏史，其中，同類藥物過敏患者8例，其他患者主要對青霉素、磺胺類藥物過敏。

2.3 給藥途徑與ADR發(fā)生的時(shí)間分布

297例ADR患者中，由靜脈滴注引起的ADR 120例，占40.4%，由肌內(nèi)注射引起的ADR 112例，占37.7%，由靜脈注射引起的ADR 32例，占10.8%，由口服引起的ADR 27例，占9.1%，其余外用ADR 3例，硬膜外注入ADR 2例，結(jié)膜下注射ADR 1例。

不同患者的ADR發(fā)生時(shí)間不同，最短為用藥后數(shù)秒即發(fā)生，最長為連續(xù)用藥7個(gè)月后發(fā)生。用藥10 min內(nèi)發(fā)生ADR共115例，占38.7%；10～30 min發(fā)生48例，占16.2%；30 min～1 d發(fā)生18例，占6.1%；1～14 d發(fā)生101例，占34.0%；15～30 d發(fā)生11例，占3.7%；其余4例為用藥30 d后發(fā)生ADR。

2.4 發(fā)生ADR的維生素類藥物分布

297例ADR共涉及14種維生素類藥物，其中，脂溶性維生素類藥物171例，占57.6%；水溶性維生素類藥物125例，占42.1%；另外1例為脂溶性與水溶性組合裝。具體藥物種類分布見表2。

2.5 ADR臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸

維生素類藥物所致ADR累及多個(gè)器官或系統(tǒng)，按照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。其中，全身性損害占首位，其次為皮膚及其附件損害。同一種藥物可能出現(xiàn)幾種臨床表現(xiàn)，本研究以主要臨床表現(xiàn)作為統(tǒng)計(jì)依據(jù)。具體分布見表3。

297例ADR中，停藥后未做處理自行好轉(zhuǎn)2例，占0.7%；治愈 292例，占 98.3%；持續(xù)1例，占0.3%；死亡 2例，占0.7%。2例死亡病例均死于過敏性休克。

表2 297例ADR涉及的維生素類藥物種類分布及其構(gòu)成比

3 討論

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，297例ADR患者中女性居多，發(fā)生例數(shù)約為男性的2倍，這可能是因?yàn)榕詫λ幬锏拿舾行暂^男性大所致，尤其是月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期；也正因?yàn)榕元?dú)特的生理特點(diǎn)，其應(yīng)用維生素類藥物頻率較男性高，發(fā)生ADR的例數(shù)也相對較多。提示臨床在使用該類藥物時(shí)應(yīng)重視對女性特殊生理期的觀察監(jiān)測。從年齡分布來看，從出生3 d的新生兒到88歲老人均有ADR發(fā)生，其中，21～30歲年齡段發(fā)生例數(shù)最多，占31.3%，可能與其用藥機(jī)會(huì)較多有關(guān)，其余各年齡段間的病例數(shù)差別不大。

從患者藥物過敏史分布看，僅34例患者有藥物過敏史（11.5%），有維生素類藥物過敏的8例，其中，1例患者肌注維生素B6后2 min內(nèi)出現(xiàn)過敏性休克，經(jīng)搶救恢復(fù)正常。之后經(jīng)詳細(xì)詢問病史發(fā)現(xiàn)，患者2年前曾靜滴該藥出現(xiàn)過類似反應(yīng)，而醫(yī)生并未告知患者禁用該類藥物[2]。提示在維生素類藥物ADR防范方面，臨床并未引起充分重視，診療過程中未詳細(xì)采集相關(guān)信息，易造成再次用藥出現(xiàn)嚴(yán)重過敏癥狀。臨床治療時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢問病史，對有過敏體質(zhì)、反復(fù)多次用藥者尤其要密切觀察，提高警惕，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)停藥并處理。

297例ADR患者中，靜脈給藥途徑最為常見（51.2%）。由于藥物直接進(jìn)入體循環(huán)，藥物濃度較高，對機(jī)體的刺激較強(qiáng)，且無肝臟的首過效應(yīng)，更易導(dǎo)致ADR的發(fā)生[3]，而且受內(nèi)毒素、pH值、微粒、滲透壓等因素的影響。因此，提示臨床在用藥時(shí)應(yīng)根據(jù)病情的輕重緩急合理選擇藥物劑型，堅(jiān)持“可口服不注射”的基本原則，避免因操作不規(guī)范、藥液配伍不當(dāng)、濃度過高、配置藥液放置時(shí)間過長、滴注速度過快等引起的不良反應(yīng)。

本研究發(fā)現(xiàn)，用藥30min內(nèi)發(fā)生ADR的病例最多（54.9%），大多為10 min內(nèi)發(fā)生，反應(yīng)最快者用藥數(shù)秒即發(fā)生四肢無力、意識(shí)喪失、心跳呼吸驟停等超急性過敏反應(yīng)。提示臨床應(yīng)密切觀察患者用藥30 min內(nèi)的反應(yīng)，以便及時(shí)處理。其次為1～14 d間發(fā)生（34.0%）ADR以局部紅斑、皮疹等皮膚系統(tǒng)損害為主。

由本研究表2可知，297例ADR所涉及的14種維生素類藥物中，脂溶性與水溶性比例為1.4∶1，另外1例為脂溶性與水溶性維生素組合裝，其中，排在首位的是維生素K1（48.8%）。維生素K1是臨床常用的止血藥，其止血作用依賴于肝臟的合成功能，當(dāng)肝功能損傷時(shí)，維生素K1的療效不明顯，反而加重肝臟損害。維生素K1說明書中明確指出，嚴(yán)重肝臟疾患或肝功不良者禁用。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，145例維生素K1所致ADR中，7例患者有肝臟系統(tǒng)疾病，并且7例患者均出現(xiàn)過敏性休克癥狀。提示臨床治療過程應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證，提高對藥物禁忌證的足夠重視。ADR排名第2至第8位的維生素均為水溶性維生素，主要是維生素C、維生素B6、維生素B12等，占40.5%。水溶性維生素及其代謝產(chǎn)物較易自尿中排出，體內(nèi)沒有非功能性的單純儲(chǔ)存形式，一旦超過腎閾即自尿中排泄，不易在體內(nèi)蓄積引起中毒，但隨著臨床廣泛的應(yīng)用，其對機(jī)體可能產(chǎn)生的毒副作用也日益受到重視[4]。經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，125例水溶性類維生素所致ADR中，過敏反應(yīng)62例（49.6%）。因此，提示臨床在使用水溶性類維生素藥物時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照說明書實(shí)施治療方案，合理控制處方用量，必要時(shí)候需做皮試，同時(shí)在用藥過程中要密切觀察，注意過敏反應(yīng)的發(fā)生。

由本研究表3可知，維生素類藥物所致ADR累及機(jī)體多個(gè)器官或系統(tǒng)損害，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，其中全身性損害所占比例最大（41.8%），最常見的為過敏性休克，大多在短時(shí)間內(nèi)突發(fā)，如搶救不及時(shí)會(huì)出現(xiàn)危險(xiǎn)，甚至引起死亡，尤其是體弱、過敏體質(zhì)患者。在本次統(tǒng)計(jì)的77例過敏性休克病例中，患者一般表現(xiàn)為胸悶、面色蒼白、呼吸困難、心悸、血壓下降，或伴有蕁麻疹、嚴(yán)重心律失常等，經(jīng)及時(shí)搶救，多數(shù)患者轉(zhuǎn)歸良好，僅2例因搶救無效死亡[5-6]。其次，為皮膚及其附件損害（34.0%），其可能原因?yàn)槠つw反應(yīng)易觀察和診斷，主要表現(xiàn)為皮疹或伴瘙癢、斑丘疹等，用藥部位或者全身性皮膚系統(tǒng)損害均有涉及，患者均轉(zhuǎn)歸良好，但需注意遲發(fā)性的一些慢性皮膚損害。本次統(tǒng)計(jì)共有3例患者因長期口服維生素E導(dǎo)致嚴(yán)重反應(yīng)，包括黃褐斑、脫發(fā)、蕁麻疹，時(shí)間最長的為2個(gè)月后才出現(xiàn)反應(yīng)，另外1例患者口服維生素B17個(gè)月后出現(xiàn)慢性皮膚損傷。297例ADR累及系統(tǒng)或器官損害還包括呼吸系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、女性生殖系統(tǒng)等，多數(shù)癥狀較輕，預(yù)后良好，對原患疾病無影響。僅有1例患者口服維生素C+知柏地黃丸2個(gè)月后出現(xiàn)閉經(jīng)，癥狀持續(xù)，其發(fā)生機(jī)制不明。提示臨床或患者自行使用維生素類藥物應(yīng)注意，不應(yīng)該將維生素視為營養(yǎng)品，不加限制使用反而會(huì)帶來傷害，應(yīng)嚴(yán)格掌握用量與療程。

綜上所述，臨床應(yīng)用維生素類藥物時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①注意患者的體質(zhì)，在用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者的用藥史及是否有藥物過敏史，以防止ADR的重復(fù)發(fā)生，同時(shí)重視女性患者特殊生理期的用藥監(jiān)測。②掌握該類藥物的用藥指征，嚴(yán)格按照說明書實(shí)施治療方案，切不可大劑量、長時(shí)間使用。③建議不影響療效的情況下減少靜脈給藥，確需靜脈給藥時(shí)盡量緩速，同時(shí)在用藥過程中密切觀察，特別是用藥30 min內(nèi)，并事先準(zhǔn)備急救藥品，以便發(fā)生休克時(shí)能及時(shí)搶救。④加強(qiáng)ADR事件的監(jiān)測報(bào)告與評(píng)價(jià)[7]，參與 ADR監(jiān)測全過程，盡可能早地發(fā)現(xiàn)ADR，以便及時(shí)妥善處理，減輕危害，避免重復(fù)出現(xiàn)，降低ADR發(fā)生率，保證臨床合理用藥。

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