苗軻軻，李孟圈，許 瀚

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科，河南鄭州450052)

目前，全球乳腺癌發(fā)病率已居女性惡性腫瘤之首，占23%［1］，且有逐漸年輕化的趨勢。近年來，乳腺癌的治療已經(jīng)取得了良好療效，特別是隨著以三苯氧胺(TAM)為代表的內(nèi)分泌治療藥物的出現(xiàn)，雌激素受體(ER)(+)患者術(shù)后生存率大幅增加，但絕大部分ER(－)患者對TAM治療無效，且術(shù)后復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。因此，了解ER(－)與ER(+)乳腺癌患者臨床特點及生物學(xué)特性的差異，有助于進(jìn)一步認(rèn)識ER(－)乳腺癌，提高ER(－)乳腺癌診療水平?，F(xiàn)回顧性分析我科2008年至2010年收治的683例經(jīng)手術(shù)證實的乳腺癌患者，對ER(－)與ER(+)乳腺癌患者臨床特點及生物學(xué)特性進(jìn)行比較分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2008年至2010年在我科行手術(shù)治療，術(shù)后病理證實為乳腺癌的女性患者683例，平均年齡(43.5±13.1)歲。入選標(biāo)準(zhǔn):本次入院前未經(jīng)任何治療的乳腺癌患者。

1.2 分組 按照ER免疫組化檢測結(jié)果分為2組:ER(－)組314例，平均年齡(34.1±13.4)歲;ER(+)組369 例，平均年齡(49.9 ±14.3)歲。

1.3 資料收集 收集患者年齡、月經(jīng)史、服藥史、手術(shù)史、身高、體質(zhì)量、病理類型、腫瘤核心大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、ER、孕激素受體(PR)等資料。并根據(jù)身高和體質(zhì)量計算出BMI，根據(jù)BMI=25 kg·m－2為分界點，BMI≥25 kg·m－2為肥胖患者，BMI＜25 kg·m－2為非肥胖患者。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 17.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用±s表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)±四分位數(shù)間距表示，定量資料經(jīng)方差齊性檢驗及正態(tài)性檢驗后，根據(jù)檢驗結(jié)果選擇t檢驗或t’檢驗，定性資料使用 χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn) α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 ER(－)與ER(+)乳腺癌患者的一般資料見表1。

表1 ER(－)與ER(+)乳腺癌患者的臨床及生物學(xué)特點例(%)

2.2 組間比較 ER(－)組中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例明顯大于ER(+)組(P＜0.05)，ER(－)組腫瘤核心最大橫徑明顯大于ER(+)組(P＜0.05)，ER(－)組患者年齡及BMI明顯低于 ER(+)組(P ＜0.05)，ER(－)組絕經(jīng)患者比例及肥胖患者比例明顯小于ER(+)組(P＜0.05)，ER(－)組PR(－)比例明顯大于 ER(+)組(P ＜0.05)。見表2～6。

表2 ER(－)組與ER(+)組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況 例

表3 ER(－)組與ER(+)組定量資料組間比較

表4 ER(－)組與ER(+)組患者月經(jīng)情況 例

表5 ER(－)組與ER(+)組患者肥胖情況 例

表6 ER(－)組與ER(+)組患者孕激素受體狀態(tài) 例

3 討論

乳腺癌嚴(yán)重威脅著女性的生命健康，目前其治療以包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療、靶向治療及新近出現(xiàn)的生物治療等一系列手段的綜合治療為主。其中內(nèi)分泌治療越來越被人們所重視，隨著內(nèi)分泌治療藥物的發(fā)展，內(nèi)分泌治療在乳腺癌治療中的作用日益重要。但內(nèi)分泌治療僅對ER(+)患者有確切療效，對絕大部分ER(－)患者卻無效。目前ER已經(jīng)成為乳腺癌內(nèi)分泌治療選擇和評估預(yù)后的重要指標(biāo)，本研究通過分析ER(－)與ER(+)乳腺癌患者臨床特點及生物學(xué)特性的差異，進(jìn)一步認(rèn)識ER(－)乳腺癌，以期提高此類乳腺癌患者的診治水平。

本資料統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)ER(－)組腫瘤核心最大橫徑明顯大于ER(+)組;ER(－)組中伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例明顯大于ER(+)組。說明ER(－)患者增殖較快，更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而腫瘤較大及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均被認(rèn)為是乳腺癌預(yù)后不良的危險因素。ER(－)乳腺癌患者大多數(shù)病理分化差，易出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［4－5］。因此乳腺癌患者中 ER(－)者惡性程度更高，預(yù)后更差。

ER(－)組患者年齡明顯低于 ER(+)組，ER(－)組患者中絕經(jīng)比例及肥胖比例均明顯小于ER(+)組患者，同時ER(－)組BMI明顯低于ER(+)組患者，20～40歲ER(－)乳腺癌患者比例最高，說明絕經(jīng)前非肥胖女性為ER(－)乳腺癌的高發(fā)人群，隨年齡增長ER(+)患者的比例逐漸增加。ER表達(dá)受遺傳因素、環(huán)境因素、檢驗誤差等多重因素影響，此外可能還受到乳腺癌患者體內(nèi)雌激素水平影響，絕經(jīng)前非肥胖女性ER(+)比例低可能主要為遺傳因素導(dǎo)致，研究［2］表明部分乳腺癌患者ER(－)與ER基因啟動子CpG島高甲基化有關(guān)。而DNA甲基化反應(yīng)是由DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶催化完成的，ER(－)乳腺癌細(xì)胞中DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶水平顯著升高［6］。因此在臨床治療中，如果DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑應(yīng)用于臨床可能會提高ER(－)乳腺癌患者的ER表達(dá)率，改善患者治療效果及預(yù)后，但有待進(jìn)一步研究。

由于ER(－)乳腺癌的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率高，治療效果、預(yù)后均較差，對女性健康威脅更大，因此乳腺癌防治教育工作應(yīng)重視絕經(jīng)前非肥胖女性，便于早發(fā)現(xiàn)、早治療，提高ER(－)乳腺癌患者的生存率。

此外，研究證明ER(+)、PR(+)的患者對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)率為60%～70%，兩者單一陽性患者的反應(yīng)率為20%～30%，兩者均陰性患者的反應(yīng)率小于10%［3］，我們的研究也表明ER(－)患者PR(－)比例也較大，提示PR可能在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中具有與ER相同的作用，且兩者作用可發(fā)生疊加，兩者均陰性的患者可能惡性程度更高。

［1］Parkin DM，Bray F，F(xiàn)erlay J，et al.Global cancer statistics，2002［J］.CA Cancer J Clin，2005，55(2):74 －108.

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［3］Dowsett M，Houghton J，Iden C，et al.Benefit from adjuvant tamoxifen therapy in primary breast cancer patients according oestrogen receptor，progesterone receptor，EGF receptor and HER2 status［J］.Ann Oncol，2006，17(5):818 －826.

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［6］Jang ER，Lim SJ，Lee ES，et al.The histone deacetylase inhibitor trichostatin A sensitizes estrogen receptor alpha-negative breast cancer cells to tamoxifen［J］.Oncogene，2004，23(9):1724－1736.