趙新菊，王 梅

利奈唑胺是新型口惡唑烷酮類(lèi)抗菌藥物，與其他抗菌藥物無(wú)交叉耐藥，在耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染的治療中具有顯著優(yōu)勢(shì)［1-2］。但慢性腎臟病(CKD)，尤其是終末期腎臟病(ESRD)患者應(yīng)用該藥治療的經(jīng)驗(yàn)尚少。我科收治1例進(jìn)展至ESRD合并心力衰竭、嚴(yán)重肺部感染，且多種抗生素治療無(wú)效的患者，最后使用利奈唑胺及莫西沙星，患者發(fā)熱得到控制，但出現(xiàn)血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高和乳酸酸中毒，停用利奈唑胺、并積極對(duì)癥治療后，患者上述指標(biāo)迅速改善，隨訪1年余，病情無(wú)反復(fù)。特將此例患者的診治與隨訪情況報(bào)道如下，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者，男，24歲，主因“反復(fù)雙下肢水腫2.5年，腹瀉4個(gè)月，喘憋伴發(fā)熱2d”于2010年12月21日入院。2008年8月，患者曾因“反復(fù)雙下肢水腫”在我院就診，化驗(yàn)血白蛋白15～20 g/L，24 h尿蛋白8～15 g/d，肌酐110 μmol/L 左右，診斷為腎病綜合征，行腎活檢病理示局灶增生性IgA腎病，給予激素及免疫抑制劑，效果不佳。2010年10月前患者門(mén)診復(fù)診，血肌酐波動(dòng)在100～140 μmol/L，尿蛋白7～10 g/d。2010年10月后未再?gòu)?fù)診。患者入院前2d無(wú)誘因出現(xiàn)喘憋，夜間不能平臥，咳粉紅色泡沫痰，急診收入病房?；颊叻裾J(rèn)發(fā)熱，無(wú)腰痛，睡眠尚可，食欲差，稀水樣便，每天10余次，尿量減少至100～200 mL/d，未測(cè)體重。入院查體:體溫37.8℃，脈搏112次/min，呼吸24次/min，血壓125/80 mmHg。端坐位，神志清楚，精神差，顏面部水腫，口唇及結(jié)膜蒼白，雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及散在濕啰音，心率112次/min，律齊，心尖部可聞及收縮期2～3/6級(jí)雜音，腹軟，肝脾肋下未及，全腹無(wú)壓痛、反跳痛，腸鳴音正常(4次/min)，雙下肢重度對(duì)稱(chēng)性凹陷性水腫。入院后檢查:血常規(guī):白細(xì)胞14.65×109/L，中性粒細(xì)胞86.09%，血紅蛋白62.4 g/L，血小板599×109/L。感染相關(guān)性檢查:細(xì)小病毒、巨細(xì)胞病毒、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、肺炎衣原體檢查均 陰 性。ESR 146mm/h，C 反 應(yīng) 蛋 白120 mg/L，PCT(降鈣素原)＞10 ng/mL，真菌d-葡聚糖檢測(cè):＜5 pg/mL，肥達(dá)氏反應(yīng)、布氏桿菌凝集試驗(yàn):陰性，多次查血、尿、便培養(yǎng)、深靜脈置管管端培養(yǎng)、痰培養(yǎng)均為陰性。免疫相關(guān)性檢查未見(jiàn)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。鐵蛋白:399.8～955.6 ng/mL(13～400 ng/mL)。多次行胸片、肺CT檢查示:雙肺滲出性改變，考慮肺水腫，伴感染不除外，雙側(cè)大量胸腔積液，心影增大。腹部CT:未見(jiàn)感染灶。3次經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖、1次經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖(阜外醫(yī)院):未見(jiàn)贅生物?；颊呷朐貉◆? 110 μmol/L，合并心衰，遂給予規(guī)律床旁血濾治療，心衰癥狀明顯好轉(zhuǎn)?；颊呷朐簳r(shí)即有發(fā)熱，先后應(yīng)用多種抗生素效果不佳，患者免疫抑制狀態(tài)，發(fā)熱使用多種抗生素?zé)o效，不能除外耐藥菌株，遂聯(lián)用拜復(fù)樂(lè)400 mg(1次/d)及利奈唑胺注射液(斯沃)計(jì)11d(2011年2月12-23日)，患者用藥6d體溫降至正常范圍，用藥第7天(2月18日)復(fù)查肝功能正常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)5 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)18 U/L，但25日復(fù)查ALT 1 580 U/L，AST 1 969 U/L(肝功能情況見(jiàn)圖1)。凝血分析:PTA 31%，患者同時(shí)出現(xiàn)血小板減少(血小板變化情況見(jiàn)圖2)，乳酸酸中毒，乳酸最高7.4 mmol/L?？紤]為利奈唑胺不良反應(yīng)。給予保肝、支持治療后，患者轉(zhuǎn)氨酶降至正常范圍，血小板恢復(fù)正常，乳酸酸中毒糾正。患者一般情況穩(wěn)定，準(zhǔn)予出院。院外規(guī)律血液透析，隨訪1年余，患者目前一般情況好，血小板、肝功能在正常范圍。

圖1 患者肝功能變化情況

圖2 患者血小板變化趨勢(shì)

2 討論

CKD是世界范圍內(nèi)的公共健康問(wèn)題。研究表明，30歲以上人群CKD患病率為7.2%，而64歲以上人群CKD患病率則高達(dá)23.4%～35.8%［3］。且CKD患病率仍在不斷升高，ESRD患者亦逐年增多［4-9］。心血管疾病和感染是導(dǎo)致ESRD患者死亡的兩大主因，感染不僅通過(guò)直接途徑增加患者死亡率，同時(shí)還因?yàn)榧せ钛装Y，間接增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)［10-11］。由于CKD患者本身即存在不同程度的免疫缺陷:尿毒癥毒素影響、缺乏某些細(xì)胞因子、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、血液透析使用生物相容性差的膜材料，這些都可能導(dǎo)致免疫抑制［12］。治療過(guò)程中使用激素、免疫抑制劑等藥物，使CKD患者尤其是ESRD患者感染發(fā)生率較一般人群明顯增高，感染情況可能更為復(fù)雜。

利奈唑胺主要與細(xì)菌50S亞基上核糖體RNA的23S位點(diǎn)結(jié)合，阻止形成70S始動(dòng)復(fù)合物，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，發(fā)揮抑菌作用，與其他抑制蛋白合成的抗菌藥物無(wú)交叉耐藥性，體外也不易誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性，對(duì)MRSA、耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)、多重耐藥肺炎鏈球菌(MDRSP)等有強(qiáng)大的抗菌活性。有報(bào)道，利奈唑胺可以有效治療感染性心內(nèi)膜炎、結(jié)核和厭氧菌感染［1-2，13］。其血漿蛋白結(jié)合率約為30%。主要由肝臟代謝(50%～70%)，但不通過(guò)人體細(xì)胞色素P450酶代謝，也不抑制人體細(xì)胞色素同工酶(1A2、2C9、2C19、2D6、2El、3A4)的活性。利奈唑胺因其藥理作用獨(dú)特、適用人群多樣(老年、腎功能不全、輕至中度肝功能不全患者用藥時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量)，在臨床的應(yīng)用日益廣泛。

隨著利奈唑胺用藥日益廣泛，其不良反應(yīng)也越來(lái)越受到關(guān)注。早期，利奈唑胺Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，應(yīng)用利奈唑胺的患者藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對(duì)照藥物組，但嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相似，因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥幾率以及死亡風(fēng)險(xiǎn)亦相似，只是應(yīng)用利奈唑胺患者的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照藥物組［14］。利奈唑胺不良反應(yīng)包括:①血液系統(tǒng):血栓性血小板減少癥、貧血或全血細(xì)胞減少。Kuter等［15］研究表明，這3種不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為:血栓性血小板減少癥1/1 700，貧血1/2 900，全血細(xì)胞減少1/6 000。盡管利奈唑胺血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照藥物相似，但在長(zhǎng)療程治療(如用藥超過(guò)14d)的患者中，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著提高［16］。Birmingham 等［17］研究表明，治療≤14d的患者血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率為1.9%，治療15～28d的患者發(fā)生率約為5.1%，而治療＞28d者發(fā)生率則高達(dá)7.4%。用藥超過(guò)2周后，貧血、血小板減少和白細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為9%、4.1%、4.7%［18］。②神經(jīng)病變:包括周?chē)窠?jīng)病變和視神經(jīng)病變，多與用藥時(shí)間長(zhǎng)(超過(guò)最長(zhǎng)推薦療程28d)有關(guān)。③肝酶異常:谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-谷胺酰轉(zhuǎn)移酶、膽紅素升高等［15，24-25］。研究表明，ALT、AST 升高發(fā)生率不高于對(duì)照藥物(分別為ALT:7.4%vs.7.2%;AST:4.1%vs.5.3%)［15］。④乳酸酸中毒［26-31］:患者可以出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀，也可以完全無(wú)癥狀。

本例患者腎功能受損，應(yīng)用利奈唑胺共計(jì)11d，出現(xiàn)了嚴(yán)重的肝損傷、單純血小板下降(臨床上沒(méi)有血栓證據(jù))、乳酸酸中毒3種不良反應(yīng)。利奈唑胺治療時(shí)間未超過(guò)推薦的14d。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，腎功能已經(jīng)受損的患者應(yīng)用利奈唑胺的不良反應(yīng)發(fā)生率較一般人群高，尤其是血液系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)［32-35］。Vincent等對(duì)患有G+細(xì)菌感染的ESRD人群和非ESRD人群應(yīng)用利奈唑胺的有效性和安全性進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)非ESRD組患者血栓性血小板減少癥的發(fā)生率為42.9%，而ESRD組患者的發(fā)生率高達(dá)78.6%?；貧w分析顯示，ESRD為發(fā)生利奈唑胺相關(guān)的血栓性血小板減少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外，國(guó)內(nèi)亦有研究顯示，腎功能不全是利奈唑胺致血小板減少風(fēng)險(xiǎn)增加的重要因素［36］。研究表明，利奈唑胺進(jìn)入人體后，通過(guò)腎臟途徑和非腎途徑排泄，約30%的藥物以原型從腎臟直接排出［37］。單次給藥后，利奈唑胺及其代謝產(chǎn)物通過(guò)非腎途徑可以完全排出;重復(fù)給藥時(shí)，利奈唑胺蓄積，其非腎途徑排泄能力飽和，此時(shí)腎臟排泄能力對(duì)于藥物排泄至關(guān)重要。在腎功能受損患者中，利奈唑胺血藥濃度升高［38］。最近，日本有學(xué)者在人群中對(duì)利奈唑胺進(jìn)行大樣本的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)研究［39］，通過(guò)模型模擬發(fā)現(xiàn)，對(duì)于腎功能不全的患者(肌酐清除率Ccr 10～30 mL/min)，使用利奈唑胺1 200 mg/d，療程為14d時(shí)，患者發(fā)生血栓性血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)32.6%～51%。根據(jù)AUC/MIC，研究者認(rèn)為，對(duì)于這部分患者，減量使用利奈唑胺(600 mg/d)安全有效。而對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全者(Ccr＜10 mL/min)，即使給予600 mg/d劑量，發(fā)生血栓性血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)仍然很高。對(duì)于利奈唑胺相關(guān)的血栓性血小板減少癥的發(fā)生機(jī)制，有研究表明，血栓性血小板減少癥的患者骨髓中有足夠數(shù)量的巨核細(xì)胞，因而推斷血小板減少與骨髓抑制無(wú)關(guān)［40-41］。有研究發(fā)現(xiàn)，靜點(diǎn)丙種球蛋白可以改善患者病情，進(jìn)而推斷其或許與免疫介導(dǎo)有關(guān)［41］。日本的研究則表明，利奈唑胺相關(guān)的血栓性血小板減少癥除與利奈唑胺暴露有關(guān)外，與患者易感性也密切相關(guān)［39］。

另外，如果同一個(gè)患者發(fā)生多種不良反應(yīng)，在病程上，多種不良反應(yīng)發(fā)生發(fā)展較為一致，如本例患者的肝損傷和血小板減少進(jìn)展較為平行。同時(shí)，還提示臨床上即使患者血小板計(jì)數(shù)仍在正常范圍，一旦出現(xiàn)持續(xù)下降趨勢(shì)，醫(yī)務(wù)人員即應(yīng)給予足夠重視，患者可能已經(jīng)出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，需要密切監(jiān)測(cè)。

綜上所述，CKD(尤其是合并腎功能受損)患者應(yīng)用利奈唑胺并不安全，即使利奈唑胺在推薦療程內(nèi)，也有發(fā)生各種不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。利奈唑胺在CKD患者中使用的安全性和耐受性低于一般人群，其安全性和耐受性需要臨床進(jìn)一步驗(yàn)證，腎功能受損患者減量使用利奈唑胺同樣安全有效的觀點(diǎn)也需要臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。建議在CKD(尤其是腎功能受損)患者中使用利奈唑胺時(shí)，應(yīng)密切觀察患者臨床癥狀，增加肝臟功能、血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血乳酸的監(jiān)測(cè)頻率，以便早期發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

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