高 明，谷偉軍，鄒效漫，呂朝暉，楊國(guó)慶，金 楠，杜 錦，郭清華，王先令，楊麗娟，巴建明，母義明，陸菊明，竇京濤

解放軍總醫(yī)院 內(nèi)分泌科，北京 100853

庫(kù)欣綜合征(CS)是各種病因?qū)е履I上腺皮質(zhì)分泌過(guò)多糖皮質(zhì)激素所致病癥的總稱，易并發(fā)高血壓、骨質(zhì)疏松、糖代謝紊亂、脂代謝紊亂、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等，致殘和致死率較高，早期診治有利于糾正上述代謝異常[1]。臨床中常用小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)對(duì)庫(kù)欣綜合征進(jìn)行確診，但其診斷標(biāo)準(zhǔn)一直存在爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)常以口服地塞米松后血清皮質(zhì)醇抑制50%或尿游離皮質(zhì)醇的正常參考值下限作為診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-3]，國(guó)外曾以抑制后血清皮質(zhì)醇138nmol/L(5μg/dl)作為庫(kù)欣綜合征的診斷切點(diǎn)[4]，2008年美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)臨床指南將切點(diǎn)由138nmol/L(5μg/dl)降為50nmol/L(1.8μg/dl)[5]。不同診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)中國(guó)人群的適用情況如何，指南將切點(diǎn)降為50nmol/L(1.8μg/dl)診斷準(zhǔn)確性如何，國(guó)內(nèi)少有相關(guān)研究報(bào)道。本研究總結(jié)我院近20年來(lái)285例經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)的庫(kù)欣綜合征患者與146例假庫(kù)欣狀態(tài)患者的臨床資料，對(duì)LDDST診斷庫(kù)欣綜合征的最佳診斷指標(biāo)和診斷切點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行探討。

對(duì)象和方法

1 研究對(duì)象 1991年1月-2011年9月本院內(nèi)分泌科住院患者。經(jīng)臨床診斷和術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)的庫(kù)欣綜合征患者285例，同期臨床懷疑后經(jīng)試驗(yàn)排除庫(kù)欣綜合征患者146例。

2 小劑量地塞米松抑制試驗(yàn) 所有患者入院后重新進(jìn)行內(nèi)分泌激素水平測(cè)定，數(shù)據(jù)由解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科實(shí)驗(yàn)室提供。所有化驗(yàn)均在避免飲酒、饑餓、過(guò)度飽食、勞累、創(chuàng)傷、精神刺激及口服影響檢測(cè)結(jié)果藥物的情況下進(jìn)行?；颊呙?h口服地塞米松0.5mg(7：00-13：00-19：00-01：00)連續(xù)2d，服藥后第2天開(kāi)始留尿，第3天08：00抽血測(cè)血清ACTH、皮質(zhì)醇，留尿測(cè)24h UFC。

3 計(jì)算LDDST抑制率 血清皮質(zhì)醇抑制率=[(試驗(yàn)前8：00血清皮質(zhì)醇水平－試驗(yàn)后8：00血清皮質(zhì)醇水平)/試驗(yàn)前8：00血清皮質(zhì)醇水平]×100%。尿游離皮質(zhì)醇抑制率=[(試驗(yàn)前24h尿游離皮質(zhì)醇水平－試驗(yàn)后24h尿游離皮質(zhì)醇水平)/試驗(yàn)前24h尿游離皮質(zhì)醇水平]×100%。

4 試驗(yàn)準(zhǔn)確性評(píng)價(jià) 通過(guò)ROC曲線下面積判斷最佳診斷指標(biāo)，通過(guò)Youden指數(shù)計(jì)算得出最佳診斷切點(diǎn)。

5 皮質(zhì)醇測(cè)定方法 先后采用放射免疫分析法(RIA)和化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清皮質(zhì)醇水平，兩種檢測(cè)方法激素的正常參考范圍略有不同，但其效能相似[6]。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行。計(jì)量資料以-x±s表示，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，構(gòu)成比之間比較采用χ2檢驗(yàn)。以ROC曲線找出敏感性與特異性之和最高的切點(diǎn)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 一般情況 285例庫(kù)欣綜合征患者中男性62例，女性223例，男∶女為1∶3.6；確診時(shí)年齡7-76(37.7±12.5)歲；就診時(shí)病程0.5-420(24±50.6)月。146例假庫(kù)欣狀態(tài)患者中男性49例，女性97例，男∶女為1∶1.98；就診時(shí)年齡9-72(27.8±15.5)歲。庫(kù)欣綜合征組比假庫(kù)欣組的就診年齡大，女性比例高，體重指數(shù)(BMI)低，血壓水平高，見(jiàn)表1。2 病因分類 285例庫(kù)欣綜合征中庫(kù)欣病154例(54%)，腎上腺皮質(zhì)腺瘤96例(33.7%)，非ACTH依賴性雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)增生(AIMAH)16例(5.6%)，異位促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)綜合征14例(4.9%)，腎上腺皮質(zhì)癌3例(1.05%)，異位腎上腺皮質(zhì)腺瘤1例(0.35%)，原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺增生不良(PPNAD)1例(0.35%)。假庫(kù)欣狀態(tài)患者的臨床診斷包括單純性肥胖、原發(fā)性高血壓、多囊卵巢綜合征、血糖調(diào)節(jié)受損、高胰島素血癥、繼發(fā)性閉經(jīng)等。見(jiàn)表2。

表1 兩組人群一般情況特征Tab 1 General data about patients in two groups(-x±s)

表2 285例庫(kù)欣綜合征病例病因分類Tab 2 Etiology of 285 patients with Cushing's syndrome

3 ROC曲線比較 以確診庫(kù)欣綜合征患者作為試驗(yàn)組，假庫(kù)欣狀態(tài)患者作為對(duì)照組，比較服用地塞米松4mg 48h后血清皮質(zhì)醇(F)的絕對(duì)值和抑制率、尿游離皮質(zhì)醇(UFC)的絕對(duì)值和抑制率為診斷指標(biāo)的ROC曲線下面積。曲線下面積>0.9統(tǒng)計(jì)學(xué)上認(rèn)為該診斷指標(biāo)準(zhǔn)確性好。抑制后F絕對(duì)值及抑制率、UFC絕對(duì)值及抑制率作為診斷指標(biāo)的曲線下面積均>0.9，其中以抑制后F絕對(duì)值曲線下面積最大。見(jiàn)表3。

4 不同診斷切點(diǎn)的敏感性和特異性比較 抑制后血清皮質(zhì)醇以146.5nmol/L為切點(diǎn)試驗(yàn)的敏感性與特異性之和(Youden指數(shù))最大，診斷價(jià)值最高，詳見(jiàn)表4，同時(shí)列出美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)臨床指南先后推薦的切點(diǎn)138nmol/L和50nmol/L對(duì)應(yīng)的敏感性、特異性。

5 血清皮質(zhì)醇不同切點(diǎn)的比較 以美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)臨床指南推薦的50nmol/L為切點(diǎn)，假庫(kù)欣狀態(tài)組有10例患者因血清皮質(zhì)醇>50nmol/L會(huì)被誤診，假陽(yáng)性率11%；庫(kù)欣綜合征組有1例患者因血清皮質(zhì)醇<50nmol/L而被漏診，假陰性率0.4%。以本研究計(jì)算所得146.5nmol/L為切點(diǎn)，假庫(kù)欣狀態(tài)組有1例患者血清皮質(zhì)醇>146.5nmol/L，誤診的可能性小，假陽(yáng)性率低1.1%；庫(kù)欣綜合征組有8例患者LDDST后血清皮質(zhì)醇<146.5nmol/L，漏診可能性較大，假陰性率3%。兩組患者LDDST后血清皮質(zhì)醇的不同分布及指南推薦切點(diǎn)50nmol/L和本研究計(jì)算切點(diǎn)146.5nmol/L在兩組人群中的診斷情況見(jiàn)圖1。

表3 各診斷指標(biāo)ROC曲線下面積比較Tab 3 Areas under ROC curve for different diagnostic indications

表4 LDDST的診斷切點(diǎn)及敏感性和特異性Tab 4 Cutoff value, sensitivity and specificity of LDDST

圖1 小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)后不同血清皮質(zhì)醇水平在假庫(kù)欣組(PCS)和庫(kù)欣綜合征組(CS)中的分布兩組分別以指南推薦50nmol/L和本研究所得146.5nmol/L為切點(diǎn)對(duì)庫(kù)欣綜合征的診斷情況Fig 1 Distribution of serum cortisol level in two groups after LDDST Cutoff point 50nmol/L and 146.5nmol/L was drew in the figure

討 論

庫(kù)欣綜合征根據(jù)是否依賴促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分為兩大類，即ACTH依賴性和非ACTH依賴性。本院庫(kù)欣綜合征患者中庫(kù)欣病154例占庫(kù)欣綜合征患者總?cè)藬?shù)54%，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相比(庫(kù)欣病約占73.3%-85.3%)[1,7]，本研究包含的庫(kù)欣病患者比例較低，庫(kù)欣綜合征患者病因構(gòu)成的不同可能會(huì)對(duì)切點(diǎn)值計(jì)算產(chǎn)生一定影響。

一些非內(nèi)分泌代謝的疾病也會(huì)產(chǎn)生類似皮質(zhì)醇增多癥的臨床表現(xiàn)和生化異常，如慢性酒精中毒、抑郁癥、2型糖尿病、肥胖等，稱為假庫(kù)欣狀態(tài)(pseudo-cushing states，PCS)。如何將庫(kù)欣綜合征特別是非典型庫(kù)欣綜合征(包括輕度庫(kù)欣綜合征、亞臨床庫(kù)欣綜合征、周期性庫(kù)欣綜合征)從假庫(kù)欣狀態(tài)中甄別出來(lái)是臨床內(nèi)分泌醫(yī)生的一大挑戰(zhàn)。本研究PCS組中很多是因單純肥胖、胰島素抵抗、多囊卵巢就診的青少年患者，因而PCS組就診年齡偏小，體重指數(shù)較大，但其肥胖多呈均勻性，而CS組以向心性肥胖為主。軀干肥胖，四肢相對(duì)纖瘦是庫(kù)欣綜合征最常見(jiàn)的臨床癥狀，其次為多血質(zhì)面容和性欲減退[5]。本院庫(kù)欣綜合征患者男∶女為1∶3.6，女性顯著多于男性，該結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相符，推測(cè)女性易患病的原因與雌激素水平升高有關(guān)。庫(kù)欣綜合征的高皮質(zhì)醇狀態(tài)會(huì)對(duì)血糖、血壓、血脂等代謝指標(biāo)產(chǎn)生重大影響，因而CS組比PCS組人群患糖尿病、高血壓、血脂異常的幾率更大。

小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(low dose dexamethasone suppression test，LDDST)是診斷庫(kù)欣綜合征的主要方法之一。最初Liddle等將尿17-羥皮質(zhì)類固醇作為L(zhǎng)DDST診斷庫(kù)欣綜合征的標(biāo)準(zhǔn)；1973年，Burke等[8]提出將24h尿游離皮質(zhì)醇(UFC)作為L(zhǎng)DDST對(duì)庫(kù)欣綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但敏感性僅為70%-80%。隨著血清皮質(zhì)醇測(cè)定技術(shù)的發(fā)展，Ashcraft等[4]提出將抑制后血清皮質(zhì)醇138nmol/L(5μg/dl)作為L(zhǎng)DDST診斷庫(kù)欣綜合征的切點(diǎn)。也有研究者[9]將抑制后血清皮質(zhì)醇100-200nmol/L(3.6-7.2μg/dl)作為庫(kù)欣綜合征的診斷切點(diǎn)。而美國(guó)最新內(nèi)分泌協(xié)會(huì)臨床指南[5]為提高試驗(yàn)敏感性將庫(kù)欣綜合征診斷切點(diǎn)由138nmol/L(5μg/dl)降為50nmol/L(1.8μg/dl)，此時(shí)敏感性高達(dá)98%-100%，但特異性降低。有關(guān)地塞米松抑制試驗(yàn)對(duì)庫(kù)欣綜合征的診斷切點(diǎn)一直存在爭(zhēng)議，雖然指南推薦50nmol/L，但Kungpanichkul等[10]的研究認(rèn)為切點(diǎn)由138nmol/L降至50nmol/L非但未增加試驗(yàn)的準(zhǔn)確性反而降低了試驗(yàn)的特異性，認(rèn)為L(zhǎng)DDST診斷庫(kù)欣綜合征切點(diǎn)定為138nmol/L更為適宜。

本研究以病理學(xué)診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，采用大規(guī)模病例對(duì)照研究，通過(guò)計(jì)算ROC曲線下面積得出LDDST以抑制后血清皮質(zhì)醇、血清皮質(zhì)醇抑制率、24hUFC、24hUFC抑制率作為診斷指標(biāo)均有較高診斷價(jià)值(四項(xiàng)指標(biāo)ROC曲線下面積>0.9，統(tǒng)計(jì)學(xué)上認(rèn)為診斷價(jià)值高)，其中以抑制后血清皮質(zhì)醇曲線下面積最大0.997，診斷價(jià)值最高。進(jìn)一步計(jì)算得出敏感性與特異性之和最大的切點(diǎn)146.5nmo/L，敏感性97%，特異性98.9%，認(rèn)為是最佳診斷切點(diǎn)。本研究計(jì)算所得146.5nmol/L(5.3μg/dl)與最新指南推薦切點(diǎn)50nmol/L(1.8μg/dl)存在一定差距，考慮有以下原因：1)庫(kù)欣綜合征病因構(gòu)成不同。國(guó)外報(bào)道的研究中庫(kù)欣病比例73.3%-85.3%，本研究中庫(kù)欣病所占比例僅為54%，因庫(kù)欣病患者血清皮質(zhì)醇易被DST抑制到較低水平，所以國(guó)外得出的切點(diǎn)水平較低；2)對(duì)照人群不同。有研究以健康正常人作對(duì)照，本研究以假庫(kù)欣狀態(tài)人群為對(duì)照組，該組皮質(zhì)醇水平高于正常人，因而切點(diǎn)值亦可能較高；3)敏感性與特異性側(cè)重不同。美國(guó)指南降低切點(diǎn)是為增強(qiáng)敏感性，但增加了假陽(yáng)性率，本研究同時(shí)關(guān)注敏感性與特異性；4)實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)方法、試劑、儀器不同；5)研究例數(shù)及隨訪時(shí)間有限，本研究對(duì)照組中個(gè)別患者應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，進(jìn)一步排除庫(kù)欣綜合征可能。

本組資料將50nmol/L和146.5nmol/L進(jìn)行比較，切點(diǎn)為50nmol/L的敏感性為99.6%，接近100%，幾乎不會(huì)有漏診患者，對(duì)臨床懷疑庫(kù)欣綜合征尤其是早期庫(kù)欣綜合征及輕度庫(kù)欣綜合征的患者可做到早期診斷，避免延誤病情。但一味地增加敏感性勢(shì)必會(huì)降低特異性。切點(diǎn)50nmol/L特異性差，假陽(yáng)性率高達(dá)11%，實(shí)際工作中還需結(jié)合其他試驗(yàn)檢查結(jié)果綜合判斷。切點(diǎn)146.5nmol/L的敏感性97%，對(duì)庫(kù)欣綜合征的檢出能力雖不如50nmol/L高，但特異性高達(dá)98.9%，是兼顧敏感性與特異性而得出的切點(diǎn)，臨床中診斷符合率可能更高。

綜上所述，兼顧試驗(yàn)敏感性與特異性，在我院的實(shí)驗(yàn)條件下，LDDST抑制后血清皮質(zhì)醇146.5nmol/L推薦作為診斷庫(kù)欣綜合征的切點(diǎn)。

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