姚 燕，張?zhí)煲?,楊 芳，郭蔚瑩，張晴晴，于雅琴

(1.吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室，吉林 長(zhǎng)春 130021；2．吉林大學(xué)第一醫(yī)院健康促進(jìn)中心，吉林 長(zhǎng)春 130021；3.吉林大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種進(jìn)行性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是導(dǎo)致老年癡呆的主要原因[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì),全世界約240萬人患有AD，而且隨著人口老齡化的日益嚴(yán)重[2]，AD的患病率還將持續(xù)上升。據(jù)估計(jì)，截止到2020年，在世界范圍內(nèi)AD患者的數(shù)量將達(dá)到410萬[3-4]。AD不僅嚴(yán)重影響老年人的身體健康和生活質(zhì)量，還給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)，已成為一個(gè)嚴(yán)峻的社會(huì)問題。目前廣泛用于治療AD的藥物——乙酰膽堿酶抑制劑(AChEI)的療效欠佳，因此國內(nèi)外開展了大量臨床試驗(yàn)來探索治療AD的新方法[4]。越來越多的證據(jù)[5-6]表明：與糖尿病相關(guān)的胰島素抵抗和外周高胰島素血癥是AD的危險(xiǎn)因素之一，且加重AD的病情進(jìn)展。羅格列酮作為一種口服降糖藥可以通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferators activated receptor-γ，PPAR-γ)增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，調(diào)節(jié)脂肪代謝，促進(jìn)線粒體的生物合成[7-8]。近年來已有一些學(xué)者[1，9-12]開展臨床試驗(yàn)驗(yàn)證這種降糖療法對(duì)于AD患者的治療作用，但研究結(jié)果缺乏一致性。Watson等[12]認(rèn)為羅格列酮對(duì)AD有一定的治療作用，而Harrington等[9]并未發(fā)現(xiàn)羅格列酮可以改善AD患者的認(rèn)知功能。為綜合分析羅格列酮對(duì)于AD的療效，本文作者采用Meta分析的方法,對(duì)以往的研究結(jié)果進(jìn)行定量綜合評(píng)價(jià)，旨在為羅格列酮的臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索方法檢索1980—2012年在Medline(Pubmed)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)中有關(guān)羅格列酮對(duì)AD治療作用的文獻(xiàn)。檢索策略采用MeSH主題詞與關(guān)鍵詞檢索相結(jié)合的方法。英文主題詞為“Alzheimer disease”，英文關(guān)鍵詞為“rosiglitazone”；中文關(guān)鍵詞為“羅格列酮”、“rosiglitazone”、“老年癡呆”、“阿爾茨海默病”、“Alzheimer disease”。對(duì)于初次檢索出的文獻(xiàn)，首先閱讀其摘要，篩選出有關(guān)羅格列酮治療AD的研究，然后獲取文獻(xiàn)原文，根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步判斷該文獻(xiàn)是否進(jìn)入本次研究。

1.2 納入與剔除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①AD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為美國精神病學(xué)、語言障礙和卒中-老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)(NINCDS/ADRDA)；②研究?jī)?nèi)容為羅格列酮對(duì)于AD患者認(rèn)知功能的影響；③研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)或臨床對(duì)照試驗(yàn)(CCT)；④有綜合的評(píng)價(jià)指標(biāo)，即AD評(píng)估量表認(rèn)知部分量表(ADAS-cog)評(píng)價(jià)認(rèn)知功能；臨床癡呆量表(CDR)、印象變化量表(CIBIC+)評(píng)價(jià)總體功能；以不良反應(yīng)發(fā)生率評(píng)價(jià)安全性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)資料交代不清或不全等；②當(dāng)多篇文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)來源于同一樣本人群時(shí)，只取其質(zhì)量較好的一篇，其余的文獻(xiàn)排除。

1.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Jadad法對(duì)各獨(dú)立研究進(jìn)行質(zhì)量學(xué)評(píng)估：①隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生方法。計(jì)算機(jī)或隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生隨機(jī)序列2分；試驗(yàn)提到隨機(jī)分配，但產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法未交待1分；半隨機(jī)或未隨機(jī)0分。②雙盲法。描述了實(shí)施雙盲的具體方法并且被認(rèn)為是恰當(dāng)?shù)?分；試驗(yàn)僅提及采用雙盲法1分；試驗(yàn)提及采用雙盲，但方法不恰當(dāng)0分。③退出與失訪。對(duì)退出與失訪的病例數(shù)和退出理由進(jìn)行了詳細(xì)的描述1分；沒有提到退出與失訪0分。總分5分，0～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究[13]。

1.4 數(shù)據(jù)提取由2名評(píng)價(jià)員按照上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立篩選、評(píng)價(jià)文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)。所有分歧通過討論解決，必要時(shí)交由第三方仲裁。提取的數(shù)據(jù)包括：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，干預(yù)措施(藥物、劑量、持續(xù)時(shí)間)，其他允許服用的藥物，人群特征，樣本數(shù)量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果以及結(jié)果的評(píng)定方法。在這些納入的研究中，盡可能采用意愿分析(ITT)結(jié)果。

1.5 測(cè)量工具ADAS-cog：對(duì)記憶、語言、操作能力和注意力4個(gè)方面進(jìn)行認(rèn)知能力評(píng)估。評(píng)分范圍為0～70分，分?jǐn)?shù)越高認(rèn)知受損越嚴(yán)重[14]。CDR：評(píng)估受試者記憶、定向、解決問題、社交事務(wù)、家庭生活與生活自理6方面的表現(xiàn)。按嚴(yán)重程度分5個(gè)等級(jí)：0分表示健康，0.5分表示可疑癡呆，1分表示輕度癡呆，2分表示中度癡呆，3分表示重度癡呆[15]。CIBIC+：以臨床醫(yī)生面訪為基礎(chǔ)的印象變化，是一個(gè)主要以評(píng)估AD患者全面變化的工具，包括認(rèn)知、功能和行為3方面癥狀?？偡?分，分?jǐn)?shù)越高功能下降越嚴(yán)重[16]。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析方法采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件Review Manager 5.0進(jìn)行Meta分析。對(duì)各研究效應(yīng)量做異質(zhì)性檢驗(yàn)，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果確定研究效應(yīng)量合并的方法，若P≥0.05，說明實(shí)驗(yàn)結(jié)果間同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%可信區(qū)間(CI)、標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%CI為效應(yīng)指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)共檢索出英文文獻(xiàn)58篇，中文文獻(xiàn)7篇，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共3篇英文文獻(xiàn)入選本研究[9-11]。由于每篇文獻(xiàn)均研究了2個(gè)劑量的羅格列酮(2和8 mg)對(duì)AD的影響，且Harrington等[9]的研究中還包含2組不同人群的RCT研究,因此共有8項(xiàng)RCT研究納入本研究。所有文獻(xiàn)的基線數(shù)據(jù)，如認(rèn)知功能以及其他能影響認(rèn)知功能和研究結(jié)果(年齡、教育程度、性別)的基線指標(biāo)在干預(yù)組與對(duì)照組之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各研究主要特點(diǎn)見表1。

表1 各文獻(xiàn)研究主要特點(diǎn)

2.2 認(rèn)知功能療效評(píng)價(jià)共8項(xiàng)RCT研究比較了羅格列酮和安慰劑治療AD后研究對(duì)象在觀察終點(diǎn)時(shí)ADAS-cog評(píng)分變化。對(duì)此8項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：各研究間具有異質(zhì)性(χ2=1378.02，P<0.01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析結(jié)果：WMD合并=-0.39,95%CI為(-0.69，-0.08)。治療組與對(duì)照組ADADS-cog評(píng)分變化比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。見圖1。

剔除1項(xiàng)研究結(jié)果與其他研究結(jié)果差別較大的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，重新進(jìn)行Meta分析后的結(jié)果與未排除時(shí)的結(jié)果比較，改變不明顯：各研究之間仍具有異質(zhì)性(χ2=1 306.26，P<0.01)。經(jīng)隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后，WMD合并=-0.47,95%CI為(-0.79,-0.15)，治療組與對(duì)照組ADAS-cog評(píng)分變化比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

按藥物劑量進(jìn)行亞組分析。2 mg羅格列酮與安慰劑：共有4項(xiàng)RCT報(bào)道了治療后研究對(duì)象的ADAS-cog評(píng)分變化在2組間的比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明：各組研究之間具有異質(zhì)性(χ2=997.62，P<0.01)，故用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析結(jié)果：WMD合并=-0.43,95% CI為(-1.01，0.16)，治療組與對(duì)照組ADADS-cog評(píng)分變化比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06)。8 mg羅格列酮與安慰劑：共有4項(xiàng)RCT報(bào)道了8 mg羅格列酮與安慰劑治療AD后研究對(duì)象在觀察終點(diǎn)時(shí)ADAS-cog評(píng)分變化比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明：各組研究之間具有異質(zhì)性(χ2=112.98,P<0.01)，故用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。WMD合并=-0.34,95%CI為(-0.55，-0.13)，治療組與對(duì)照組ADADS-cog評(píng)分變化比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

納入文獻(xiàn)中共有6項(xiàng)RCT研究報(bào)道了羅格列酮與安慰劑治療AD后，研究對(duì)象在觀察終點(diǎn)時(shí)CDR或CIBIC+評(píng)分變化比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明:各組研究之間具有異質(zhì)性(χ2=1 469.57，P<0.01)。故用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)的合并效應(yīng)量為-1.09,95% CI為(-2.26,0.08)，治療組與對(duì)照組CDR或CIBIC+評(píng)分變化比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.07)。見圖2。

圖1 羅格列酮在認(rèn)知功能方面對(duì)于AD療效的Meta分析

剔除2項(xiàng)與其他研究結(jié)果差別較大的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，重新進(jìn)行Meta分析后的結(jié)果與未排除時(shí)的結(jié)果比較改變較明顯：各研究之間仍具有異質(zhì)性(χ2=53.15，P<0.01)。經(jīng)隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后，SMD合并=-0.67,95%CI為(-1.03,-0.32)，治療組與對(duì)照組CDR或CIBIC+評(píng)分變化比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

按藥物劑量進(jìn)行亞組分析。2 mg羅格列酮與安慰劑：共有3項(xiàng)RCT研究報(bào)道了2 mg羅格列酮與安慰劑治療AD后，研究對(duì)象在觀察終點(diǎn)時(shí)CIBIC+或CDR評(píng)分變化比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明:各組研究之間具有異質(zhì)性(χ2=887.31，P<0.01)。故用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。SMD合并=-1.80,95%CI為(-4.17,0.57)，治療組與對(duì)照組CIBIC+或CDR評(píng)分變化比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。8 mg羅格列酮與安慰劑：共有3項(xiàng)RCT報(bào)道了8 mg羅格列酮與安慰劑治療AD后，研究對(duì)象在觀察終點(diǎn)時(shí)CDR或CIBIC+評(píng)分變化比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明：各組研究之間具有異質(zhì)性(χ2=327.13，P<0.01)。故用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。SMD合并=-0.38,95%CI為(-1.55,0.79)，治療組與對(duì)照組CDR或CIBIC+評(píng)分變化比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.53)。見圖2。

2.3 安全性評(píng)價(jià)本研究納入的8項(xiàng)RCT研究均報(bào)道了羅格列酮與安慰劑治療AD的安全性比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明：各研究之間具有異質(zhì)性(χ2=14.07，P=0.05),故用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。OR合并=1.16,95%CI為(0.97,1.37)，治療組與對(duì)照組在治療AD的安全方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.10)。見圖3。

按藥物劑量進(jìn)行亞組分析。2 mg羅格列酮與安慰劑：共有4項(xiàng)RCT報(bào)道了2 mg羅格列酮與安慰劑治療AD的安全性比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明：各組研究之間具有同質(zhì)性(χ2=7.23，P=0.06),故用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。OR合并=0.99,95%CI為(0.85,1.17)，治療組與對(duì)照組在治療AD的安全性方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.95)。見圖4。

8 mg羅格列酮與安慰劑：共有4項(xiàng)RCT報(bào)道了8 mg羅格列酮與安慰劑治療AD的安全性比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明：各組研究之間具有同質(zhì)性(χ2=0.63，P=0.89),故用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。OR合并=1.33,95%CI為(1.13,1.56)，治療組與對(duì)照組在安全性方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖5。

2.4 發(fā)表偏倚本研究納入文獻(xiàn)較少，未進(jìn)行倒漏斗圖分析。

3 討 論

羅格列酮是一種口服降糖藥物，可通過激活PPAR-γ增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，并且可以通過抑制NF-κB依賴性基因的表達(dá)產(chǎn)生較強(qiáng)的抗炎反應(yīng)[17-18]。自Watson等[12]率先開展臨床試驗(yàn)，提出羅格列酮可能是臨床上治療AD的新方法后，一些學(xué)者陸續(xù)報(bào)道了羅格列酮和吡格列酮在臨床試驗(yàn)中對(duì)于AD的治療作用，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果缺乏一致性。本研究通過檢索以羅格列酮作為干預(yù)組、以安慰劑作為對(duì)照組的國內(nèi)外文獻(xiàn)并進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：以ADAS-cog評(píng)分變化作為治療評(píng)價(jià)指標(biāo)，羅格列酮對(duì)于AD有一定的治療作用，但當(dāng)以治療劑量分層進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn)：2 mg的羅格列酮并未顯示出對(duì)于AD的治療作用，而8 mg的羅格列酮對(duì)AD患者的認(rèn)知功能有一定的改善作用，這提示羅格列酮與其對(duì)于AD的治療作用可能存在著一定的劑量反應(yīng)關(guān)系，即隨著劑量的升高，療效也隨之增加。當(dāng)以CDR或CIBIC+評(píng)分變化為評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，羅格列酮并未顯示出一定的療效，經(jīng)敏感性分析后，結(jié)果改變較明顯，即顯示出對(duì)于AD患者總體功能的改善作用，當(dāng)按照羅格列酮的劑量分層進(jìn)行亞組分析，其結(jié)果無較大變化，因此現(xiàn)有證據(jù)尚不足以推斷出羅格列酮在總體功能方面對(duì)AD患者的治療作用。以任一不良反應(yīng)發(fā)生率作為安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，羅格列酮與安慰劑相比在安全性上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但當(dāng)按治療劑量分層進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn):服用8 mg羅格列酮發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)較高，而2 mg羅格列酮與安慰劑相比在安全性上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示隨著羅格列酮?jiǎng)┝康纳撸浒踩钥赡茈S之降低，在應(yīng)用羅格列酮治療AD患者時(shí)應(yīng)注意其不良反應(yīng)的發(fā)生情況。以上證據(jù)表明：羅格列酮對(duì)于AD有一定的治療作用，這與之前在AD小鼠模型中發(fā)現(xiàn)的PPAR-γ激活劑可以降低淀粉樣斑塊的沉積，減輕突觸連接的損失，并改善記憶和認(rèn)知功能的研究結(jié)果[19-21]一致，提示羅格列酮可能成為一種未來治療AD的新藥物。

圖2 羅格列酮在總體功能方面對(duì)于AD療效的Meta分析

圖3 羅格列酮治療AD發(fā)生不良反應(yīng)的Meta分析

圖4 2 mg羅格列酮治療AD發(fā)生不良反應(yīng)的Meta分析

圖5 8 mg羅格列酮治療AD發(fā)生不良反應(yīng)的Meta分析

按照治療劑量進(jìn)行亞組分析的結(jié)果提示：羅格列酮與其療效及安全性可能存在一定的劑量反應(yīng)關(guān)系，即隨著劑量的提高，療效隨之上升，但其安全性隨之下降。今后可開展臨床試驗(yàn)來探索用羅格列酮治療AD的合適劑量(即選擇2～8 mg的劑量)，以保證其療效及安全性。

本研究利用Meta分析的方法對(duì)所收集資料進(jìn)行分析，除Meta分析方法本身的缺點(diǎn)之外，還存在一定的局限性：①現(xiàn)階段國內(nèi)外報(bào)道的關(guān)于PPAR-γ激活劑治療AD的臨床試驗(yàn)較少，本研究只納入3篇文獻(xiàn)，得到的結(jié)果可能存在一定的偏倚。②研究所收集的只是公開發(fā)表的文獻(xiàn)，大量未公開發(fā)表的文獻(xiàn)無法檢索，可能存在一定發(fā)表性偏倚。因此,還需要大量嚴(yán)格設(shè)計(jì)的、大樣本的RCT來進(jìn)一步驗(yàn)證和支持。

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