白大鵬，馬琴琴，孔偉利，孟令俊，李 麗

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院 300070；2.天津市海河醫(yī)院結(jié)核科 300350）

近年來，機(jī)會性真菌所致侵襲性真菌感染的發(fā)病率呈明顯增長趨勢，其中肺結(jié)核合并真菌感染也呈上升趨勢［1］。而結(jié)核病的特點決定了真菌感染診斷的復(fù)雜性，抗結(jié)核藥物的肝、腎損害作用給抗真菌治療的安全性帶來挑戰(zhàn)。伊曲康唑是一種廣譜、安全、有效的抗真菌藥［2－3］，但其與抗結(jié)核藥合用的安全性鮮有報道。本文通過對天津市海河醫(yī)院收治的40例肺結(jié)核合并真菌感染患者的回顧性分析，探討伊曲康唑治療肺結(jié)核合并真菌感染的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2005年1月至2010年6月天津市海河醫(yī)院結(jié)核科收治的40例肺結(jié)核合并真菌感染患者。其中，男34例，女6例；年齡28～82歲，中位67歲；均伴有不同程度的發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咯血及胸痛等癥狀；結(jié)核病程2個月至33年；浸潤型肺結(jié)核20例，慢性纖維空洞型肺結(jié)核18例，血行播散型肺結(jié)核2例。合并基礎(chǔ)疾病36例，其中，糖尿病13例，心血管疾病16例，慢性阻塞性肺疾病14例，支氣管擴(kuò)張4例，肝炎2例，慢性淋巴細(xì)胞性白血病2例，免疫系統(tǒng)疾病2例。激素治療史11例，正在使用激素治療2例。肺真菌感染35例（87.5%）、泌尿系統(tǒng)真菌感染3例（7.5%）、血液真菌感染2例（5.0%）；真菌涂片及培養(yǎng)顯示白色念珠菌20例，曲霉菌15例，熱帶念珠菌2例，近平滑念珠菌2例，季也蒙念珠菌1例。

1.2 診斷方法 （1）肺結(jié)核的診斷：按照2005年中華醫(yī)學(xué)會《臨床診療指南·結(jié)核病分冊》診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者肺部有活動性結(jié)核病變，痰中找到結(jié)核分支桿菌。（2）合并真菌感染的診斷：根據(jù)2005年侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，連續(xù)清潔口腔3d后，取即時痰、清晨痰行痰涂片檢查及病原菌培養(yǎng)，連續(xù)3次血培養(yǎng)和尿培養(yǎng)顯示為同一菌種感染，每周連續(xù)2次檢測血漿（1，3）－β－D葡聚糖大于100pg／mL。

1.3 治療方法 確 診真菌感染后調(diào)整結(jié)核病治療方案。為避免加重肝、腎損害，用左氧氟沙星（0.5g／次，1次／d）替換吡嗪酰胺，并加用丁胺卡那（0.4g／次，1次／d），患者清晨頓服異煙肼（0.3g）、利福平（0.45g）及乙胺丁醇（0.75g）。4～6h后靜脈滴注伊曲康唑注射液200mg／次，2次／d，治療2d；繼以200mg／次，1次／d，治療12d；根據(jù)患者病情改為伊曲康唑口服，200mg／次，1次／d，治療14d；如為曲霉菌感染，則繼續(xù)口服伊曲康唑，200mg／次，1次／d，療程不等，最長6個月。

1.4 觀 察內(nèi)容 治 療期間，觀察患者的臨床癥狀及體征，治療過程中每周復(fù)查痰涂片找菌絲孢子，并進(jìn)行痰真菌培養(yǎng)，血、尿常規(guī)，肝、腎功能及胸部CT檢查。

1.5 療效評價方法 按衛(wèi)生部2000年頒布的抗菌藥物療效標(biāo)準(zhǔn)分別在治療第7、14、28、42天評價療效，包括真菌學(xué)療效（清除、未清除）及綜合療效（痊愈、顯效、進(jìn)步、無效）評價，痊愈和顯效被認(rèn)為有效。

1.6 統(tǒng) 計學(xué)處理 采 用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以±s表示，多組間的比較采用單因素方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

伊曲康唑治療7d后患者咳嗽、咳痰、胸悶及呼吸困難癥狀減輕，治療14d后大部分患者肺部啰音減少。體溫恢復(fù)正常（24h內(nèi)無發(fā)熱）的中位時間為5d（1～17d）?；颊吒黜椦褐笜?biāo)變化見表1。胸部CT檢查提示7例患者病變吸收較完全，僅見小點狀、小索條樣影；6例患者病變呈囊性纖維化表現(xiàn)；27例患者因原發(fā)肺內(nèi)結(jié)核病變而影響吸收判斷。伊曲康唑療效及真菌清除率見表2。伊曲康唑在不同感染部位的療效分析提示肺真菌感染有效率為88.5%（31／35），泌尿系統(tǒng)和血液真菌感染有效率為100%（5／5）。40例患者治療過程中僅有3例（7.5%）出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，其中，2例出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道表現(xiàn)，采用甲氧氯普安對癥處理后癥狀緩解；1例出現(xiàn)低鉀血癥，經(jīng)補(bǔ)鉀治療后血電解質(zhì)恢復(fù)正常。

表1 治療前后血液學(xué)指標(biāo)變化（±s，n＝40）

表1 治療前后血液學(xué)指標(biāo)變化（±s，n＝40）

＊：P＜0.05，與治療前比較；△：P＞0.05，與治療7d后比較；＃：P＜0.05，與治療7d后比較。

血液指標(biāo) 治療前 治療7d后 治療42d后F P白細(xì)胞計數(shù)（×109／L） 11.06±5.35 7.31±3.05＊ 6.47±2.12＊△16.93 0.00（1，3）－β－D葡聚糖（Pg／mL） 405.52±264.10 75.37±52.63＊ 17.35±9.93＊＃ 72.48 0.00丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（U／L） 14.12±7.70 20.17±20.00 20.19±20.33 2.53 0.08天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（U／L） 22.00±14.29 22.13±9.19 23.30±11.60 0.15 0.86血尿素氮（mmol／L） 5.15±2.00 5.24±2.39 5.25±2.01 0.23 0.97血肌酐（μmol／L） 65.88±13.00 66.72±18.32 72.17±20.68 1.50 0.23

表2 伊曲康唑治療肺結(jié)核合并真菌感染的療效（n＝40）

3 討 論

肺結(jié)核是慢性消耗性疾病，由于T淋巴細(xì)胞數(shù)量和（或）功能下降，細(xì)胞免疫功能降低。肺結(jié)核患者多伴有支氣管黏膜上皮受損，氣道反應(yīng)性增高，導(dǎo)致其凈化作用減退，口咽部的真菌易于下行侵犯肺組織。肺結(jié)核的滲出、增生、干酪樣及空洞病變也不同程度地破壞肺組織結(jié)構(gòu)的完整性，為真菌的定植、生長提供了有利環(huán)境。另外，合并有糖尿病或其他疾病而需長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的患者，機(jī)體抵抗力尤為低下，這增加了真菌感染的概率［5］。服用抗結(jié)核藥物種類多、應(yīng)用時間長的患者的真菌感染率可達(dá)3.91%［6］。

肺結(jié)核合并真菌感染的治療關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)，尤其對高?；颊邞?yīng)高度警惕。凡經(jīng)積極抗結(jié)核及廣譜抗生素治療一周以上病情無明顯改善；或在病情好轉(zhuǎn)時突然出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，咳膠凍樣或黏稠樣痰；或不明原因反復(fù)咳血痰，胸片及CT檢查發(fā)現(xiàn)靠近胸膜疑似真菌的球形病灶或突然出現(xiàn)散在的、邊緣不清的片狀陰影等，均應(yīng)注意真菌感染的可能。老年、慢性、重癥開放性、復(fù)治肺結(jié)核患者是真菌感染的易感人群［1］。本組資料提示肺結(jié)核合并真菌感染有以下特點：（1）老年人以及肺部病變廣泛、癥狀重、合并基礎(chǔ)疾病較多者，易合并真菌感染；（2）深部真菌感染常發(fā)生在原有全身性疾病和各種原因?qū)е碌臋C(jī)體免疫功能低下時，患者常為繼發(fā)感染或復(fù)合感染，發(fā)病隱襲，缺乏特征性臨床表現(xiàn)，影像學(xué)表現(xiàn)也缺乏特異性，易被原發(fā)疾病掩蓋；（3）白色念珠菌是常見菌。最近有資料顯示白色念珠菌感染在近年來有下降趨勢，而非白色念珠菌感染有所上升［7］，本組資料顯示白色念珠菌感染比例為50.0%，菌種構(gòu)成與其他相關(guān)研究一致［8－9］。

本組患者年齡偏大，病情復(fù)雜，合并基礎(chǔ)疾病較多，故選擇抗真菌效果好、抗菌譜廣、安全性高的藥物至關(guān)重要。真菌感染一線治療用藥包括氟康唑、兩性霉素B及伊曲康唑。氟康唑不良反應(yīng)少，但僅白色念珠菌對其敏感，臨床上大量使用氟康唑已使白色念珠菌的耐藥性明顯增加［10］。伊曲康唑是三唑類廣譜抗真菌藥物，具有分布容積高、半衰期長和組織濃度穩(wěn)定的特點。本研究采用伊曲康唑治療真菌感染，治療42d后總有效率、痊愈率分別為90.0%、52.5%，真菌清除率為87.5%，與真菌感染相關(guān)的癥狀、體征及影像學(xué)表現(xiàn)得到改善，血白細(xì)胞計數(shù)和（1，3）－β－D葡聚糖水平下降（P＜0.05）。但該藥對肺真菌感染的有效率僅為88.5%，這可能與肺部同時存在結(jié)核感染有關(guān)，結(jié)核感染的影像學(xué)表現(xiàn)與真菌病灶難以區(qū)分，而二者又都引起呼吸道癥狀，即使真菌感染被控制也容易被結(jié)核病表現(xiàn)所掩蓋。

有文獻(xiàn)報道，伊曲康唑的不良反應(yīng)多為消化道癥狀及輕度血液生化指標(biāo)的異常［11］，本研究中不良反應(yīng)發(fā)生率僅為7.5%，經(jīng)對癥處理均可緩解，另外，在同時服用具有肝、腎損害的抗結(jié)核藥情況下，治療前后血清肝、腎功能指標(biāo)（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血尿素氮、血肌酐）均無明顯變化（P＞0.05），2例合并肝炎的患者也未出現(xiàn)明顯肝功能損害，分析其原因，可能有以下3點：（1）選用不良反應(yīng)相對較小的抗結(jié)核藥，如異煙肼、利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星及丁胺卡那霉素，而棄用不良反應(yīng)大的吡嗪酰胺；（2）抗結(jié)核藥采用清晨空腹給藥（早上6點），2～3h后血藥濃度達(dá)高峰［12］，伊曲康唑給藥時間為早上10點左右，而此時，抗結(jié)核藥已進(jìn)入消除相，這避免了藥物濃度高峰的同時存在；（3）在應(yīng)用抗結(jié)核藥的同時，預(yù)防性應(yīng)用保肝藥，可減少肝臟損害的發(fā)生。

綜上所述，肺結(jié)核合并真菌感染患者病情特殊、用藥復(fù)雜，在抗結(jié)核治療的同時，合理選用抗真菌藥至關(guān)重要。伊曲康唑具有較好的臨床療效及安全性，可用于肺結(jié)核合并真菌感染的治療。

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