李子琴

中藥注射劑，是在中藥制劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，我國自創(chuàng)的中藥新劑型。中藥注射劑改變了傳統(tǒng)的中藥給藥途徑，它是以中藥材為原料，經(jīng)提取、分離、精制等步驟制成的供注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液或臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑。中藥注射劑的優(yōu)點(diǎn)在于藥效迅速，作用可靠，更適于搶救危重病癥之用，是中醫(yī)治療急癥必不可少的劑型。隨著中藥事業(yè)的不斷發(fā)展，用現(xiàn)代科學(xué)方法將傳統(tǒng)中草藥有效成分提取和精制而成的中藥注射劑被充分開發(fā)和利用起來，隨著不同品種中藥注射劑的在臨床應(yīng)用，由此引起的不良反應(yīng)(ADR)越來越受到人們的重視。因此，筆者現(xiàn)將我院2007年1月1日至2012年5月31日中藥注射劑用藥情況進(jìn)行了數(shù)據(jù)檢索、收集。分析中藥注射劑的使用情況，探討由其導(dǎo)致的ADR的規(guī)律及發(fā)展趨勢，為臨床合理用藥提供依據(jù)，希望能夠?yàn)榕R床提供更好的用藥服務(wù)，為臨床用藥提供的參考意見，提高中藥注射劑臨床合理應(yīng)用水平。為現(xiàn)代中藥的發(fā)展盡綿薄之力，更好服務(wù)社會，服務(wù)于廣大患者。

1 資料與方法

1.1 資料的來源

資料來源通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫，收集我院的2007年1月至2012年5月31日的ADR報告90份，將其中患者性別、年齡、用藥情況、涉及器官或系統(tǒng)以及臨床表現(xiàn)、ADR的預(yù)后等相關(guān)項目錄入Microsoft Excel 建立數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行頻數(shù)分析。根據(jù)患者的性別、年齡、ADR表現(xiàn)、因果關(guān)系、ADR的預(yù)后情況及誘發(fā)ADR藥物的規(guī)律與特點(diǎn)等進(jìn)行詳盡分析。

1.2 方法

采用WHO的藥物不良反應(yīng)（ADR）因果關(guān)系評定標(biāo)準(zhǔn)：分為肯定、很可能、可能、可疑4個等級（評價為“肯定”的標(biāo)準(zhǔn)必須是“再次用藥ADR再次出現(xiàn)”）。分析內(nèi)容：患者年齡、性別、ADR表現(xiàn)、因果關(guān)系及誘發(fā)ADR藥物的規(guī)律與特點(diǎn)等。

2 結(jié)果

2.1 ADR的性別分布

在本組病例中，與性別分布有關(guān)的90例中藥不良反應(yīng)中男性32例，占總例數(shù)的35.56%，女性58例占64.44%。男性患者使用中藥注射劑不良反應(yīng)的幾率小于女性。年齡分布詳見表1。

表1 ADR病例年齡分布

2.2 ADR家族史

在本組90例中，其中無家族藥品不良反應(yīng)者27例，占30.00%；不詳者63例，占70.00%。

2.3 ADR級別分類

根據(jù)統(tǒng)計本組的中藥注射劑ADR病例報告90例資料，其中新的嚴(yán)重ADR1例，占總數(shù)的1.11%；新的一般ADR病例報告16例，占總數(shù)的17.78%；表現(xiàn)為一般的73例，占總數(shù)的81.11%。

2.4 ADR系統(tǒng)損害分類

ADR分類法將 90 例中藥注射劑 ADR按其累及器官和臨床表現(xiàn)分類，共涉及13個系統(tǒng)/類型，為常見的不良反應(yīng)累計器官和系統(tǒng)。具體分布見表2。

表2 90例( 90例次) ADR表現(xiàn)類型及臨床表現(xiàn)

中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)損害 2 2.22 頭痛、煩躁、失眠泌尿系統(tǒng)損害 1 1.11 血尿、少尿、急性腎功能衰竭血液系統(tǒng)損害 2 2.22 血小板減少、白細(xì)胞下降肝膽系統(tǒng)損害 1 1.11 肝損害、厭食、轉(zhuǎn)氨酶升高、食欲不振肌肉骨骼系統(tǒng)損害 3 3.33 關(guān)節(jié)疼痛、肌肉酸痛視覺損害 1 1.11 結(jié)膜水腫、雙眼瞼皮膚水腫伴癢用藥局部損害 5 5.56 注射部位紅腫，瘙癢，疼痛

2.5 導(dǎo)致ADR主要品種

在本組90例中藥注射劑ADR病例中共涉及29個品種。居前位分別是: 痰熱清注射液，刺五加注射液，紫杉醇注射液，丹紅注射劑，參麥注射劑，冠心寧注射劑，艾迪注射液，占注射劑誘發(fā)ADR的54.95%。具體見表3。

表3 主要誘發(fā) ADR的10種注射劑情況

2.6 ADR的預(yù)后情況

90例不良反應(yīng)病例中，緩解49例，治愈38例，死亡1例，預(yù)后情況不詳2例，不良反應(yīng)死亡率1.11%，具體分布及構(gòu)成比見表4。

表4 ADR的預(yù)后情況

3 討論

3.1 不良反應(yīng)的發(fā)生比例和人群分布

在本組ADR病例中，各個年齡階段、性別的群體，ADR發(fā)生的比例和幾率都有所不同，原因在于不同年齡、性別的個體對藥物的吸收、分布、代謝、排泄是不同的，藥代動力學(xué)也會明顯不同。本組ADR病例中，年齡 < 18 歲與 > 60 歲不良反應(yīng)患者共 57例（63.33 %），所占比例約為成年人的兩倍。老年群體和青少年群體的ADR發(fā)生比例和幾率明顯較高，一方面老年群體的用藥機(jī)會較高，同時老年群體發(fā)生的ADR的原因可能還有：①肝腎功能減退，導(dǎo)致藥物代謝和排泄速度降低引發(fā)ADR；②血漿中白蛋白濃度降低，使高蛋白結(jié)合率的藥物蛋白結(jié)合下降，游離藥物濃度增加，從而導(dǎo)致ADR的發(fā)生[1]。而老年人一般多種疾病并存，如心血管疾病、糖尿病、腫瘤等，往往同時使用多種藥物，藥物的配伍又加大了ADR的發(fā)生幾率。至于青少年，這可能與未成年人身體處于生長發(fā)育階段，肝腎功能及一些酶系統(tǒng)尚不成熟，對藥物的敏感性較高有關(guān)[2]。以上諸多因素使未成年人與老年人發(fā)生ADR的幾率較高。

3.2 不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)理

中藥注射劑的不良反應(yīng)，與中藥注射劑的原料、添加劑、pH值、滲透壓、微粒以及生產(chǎn)工藝等都有直接的關(guān)系，生產(chǎn)各個環(huán)節(jié)的不合格都可能導(dǎo)致不良反應(yīng)，值得廣泛關(guān)注。中藥注射劑提取工藝較為繁雜。制備過程中混雜的微量不純成分、存放過程中發(fā)生變化、使用過程中與常用輸液配伍致不溶性微粒增加等因素均有可能導(dǎo)致ADR的發(fā)生[3]。中藥注射劑導(dǎo)致的不良反應(yīng)中過敏反應(yīng)比例較高，尤其是靜脈用中藥注射劑。藥液中某些雜質(zhì)作為半抗原物質(zhì)，易與血漿蛋白結(jié)合形成高致敏原，誘發(fā)嚴(yán)重 ADR的發(fā)生。其發(fā)生機(jī)理可能是具有抗原性的藥物進(jìn)入人體后，刺激機(jī)體合成特異性IgE，并與肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞等細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合。當(dāng)藥物再次進(jìn)入人體時，即可與肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞表面的IgE結(jié)合，損傷肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞，使之脫顆粒，釋放出過敏活性介質(zhì)，如組胺、5-羥色胺、激肽等，進(jìn)而作用于靶細(xì)胞，導(dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生[4]。其中的動植物蛋白、鞣質(zhì)等極易引起過敏反應(yīng)。應(yīng)加強(qiáng)對其 ADR的監(jiān)測。例如注射用雙黃連一個品種引發(fā)的 ADR。該藥由金銀花、黃芩、連翹3 味中藥提取而成，其中含有的綠原酸是一種高致敏的抗原物質(zhì)，作為抗原進(jìn)入機(jī)體可產(chǎn)生高致敏反應(yīng)[5]。中藥注射液靜脈給藥易引起ADR的發(fā)生，因微粒不能在體內(nèi)代謝，故可發(fā)生肉芽腫、肺水腫、靜脈炎、血栓、組織壞死、過敏、熱原和腫瘤樣反應(yīng)[6]。因些，中藥注射劑的生產(chǎn)工藝有待于進(jìn)一步提高，中藥注射劑誘發(fā)ADR的問題應(yīng)引起高度警惕與重視，臨床需要加強(qiáng)用藥監(jiān)測。

3.3 中藥注射劑發(fā)生ADR的可能原因

（1）給藥途徑改變，有效成分成為過敏原

劑型改變，其理化性質(zhì)及毒性也可能隨之改變。在單方和復(fù)方中多種成分均可成為過敏原。成分在配制和放置過程中可能發(fā)生變化，如黃芩素經(jīng)放置可被氧化成醌類衍生物。

（2）制劑質(zhì)量的好壞是ADR的誘導(dǎo)因素之一

藥材：產(chǎn)地不同，受土質(zhì)、氣候、采收季節(jié)等種植條件的影響，藥材所含成分及含量可有較大差異。工藝：相同條件和工藝不同批次生產(chǎn)的同一中藥注射劑品種，其ADR的誘發(fā)率也會不一樣。

3.4 聯(lián)合用藥不良反應(yīng)的發(fā)生情況

多種藥物并用因藥物間發(fā)生反應(yīng)，ADR發(fā)生率增高。本組中藥注射劑不良反應(yīng)中單一用藥78例，占86.67 %；合并用藥12例，占13.33 %。合并用藥引起不良反應(yīng)的原因有以下幾點(diǎn)：（1）中藥注射劑本身往往含有多種成分，各組分之間的相互作用不清，有的注射劑甚至是由多味中藥提取而成，如臨床常用的清開靈注射劑，是由金銀花、黃芩、板蘭根、梔子、水牛角、動物膽酸、人工牛黃、珍珠層粉等精致而成，所含有效成分相對比較復(fù)雜。（2）中藥注射劑與其他藥品配伍時發(fā)生反應(yīng)造成ADR的發(fā)生。容易出現(xiàn)的變化有pH改變、色澤加深、產(chǎn)生少量沉淀等，如清開靈注射液與青霉素配伍使用，常常出現(xiàn)不良反應(yīng)，而去掉青霉素后則沒有不良反應(yīng)[7]。因此最好單獨(dú)應(yīng)用中藥注射劑，需要和其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時也應(yīng)間隔開，并嚴(yán)密監(jiān)測，一旦出現(xiàn)ADR則立即處理。

3.5 不良反應(yīng)的應(yīng)對策略

中藥注射劑所致的ADR有快速反應(yīng)，也有遲發(fā)的反應(yīng)，應(yīng)該嚴(yán)格的進(jìn)行全程的檢測觀察，詢問患者相關(guān)藥品的用藥史和不良反應(yīng)史。針對曾發(fā)生過ADR的患者，更應(yīng)嚴(yán)密觀察。同時，醫(yī)療機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)都應(yīng)安排專人負(fù)責(zé)中藥注射劑的不良反應(yīng)監(jiān)測工作，針對出現(xiàn)配伍反應(yīng)或ADR的中藥注射劑，及時做好應(yīng)對，填寫中藥注射劑的ADR報告表，上報主管部門，積累用藥經(jīng)驗(yàn)，以防再次發(fā)生的同類不良反應(yīng)[8]。

4 結(jié)論

中藥注射劑是現(xiàn)代中藥劑型的發(fā)展方向之一。其雖和傳統(tǒng)意義上的中藥有一定區(qū)別，但也應(yīng)遵循中醫(yī)基礎(chǔ)理論和辨證施治的原則用藥。適應(yīng)證選擇不當(dāng)，不但影響療效，延誤病情，還可能出現(xiàn)嚴(yán)重的ADR。藥物給藥途徑的選擇應(yīng)該以口服為首選，能夠口服的就不使用注射劑型，能肌內(nèi)注射的就不使用靜脈注射，由于注射給藥方法增加了臨床用藥的不安全因素，因此倡導(dǎo)口服給藥，控制注射途徑給藥。目前已將注射劑人均用藥次數(shù)作為評定合理用藥的重要標(biāo)準(zhǔn)之一[9]。中醫(yī)中藥重在辨證施治，口服給藥不僅能較好達(dá)到這一目的，而且使用方便、安全性高、藥費(fèi)較低廉。所以從安全、有效、經(jīng)濟(jì)用藥目標(biāo)出發(fā)應(yīng)大力提倡中藥采取口服途徑給藥，慎用注射劑，尤其是靜脈途徑給藥。

在中藥注射劑的使用過程中，為有效預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，首先要做好用藥前的評估，詢問過敏史，給藥前熟悉藥物，明確用藥目的；掌握適應(yīng)癥、注意禁忌癥；注意藥物配伍禁忌、配伍方法。同時建議醫(yī)院對其使用的中藥注射液，根據(jù)ADR上報的發(fā)生率進(jìn)行評估，確定品種的取舍。新引進(jìn)中藥注射劑是藥事委員會要嚴(yán)格把關(guān)，引進(jìn)半年至一年經(jīng)試用后，對引進(jìn)中藥注射劑的安全性、不良反應(yīng)發(fā)生率、療效再次評價，以確定是否把該品種納入醫(yī)院用藥目錄中。建議臨床醫(yī)生在使用中藥注射劑，應(yīng)嚴(yán)格遵守藥品說明書的適應(yīng)癥和使用方法，盡量減少與其他藥物的配伍試用，此外，處方前還應(yīng)認(rèn)真詢問患者的既往藥物過敏史，對高敏體質(zhì)患者、青少年患者、老年患者進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)護(hù)，嚴(yán)密觀察患者的用藥情況，以減少ADR的發(fā)生及產(chǎn)生的不良后果[10]。

中藥注射劑只有幾十年的歷史，在研制、生產(chǎn)和使用中難免會出現(xiàn)這樣和那樣的問題，有理由相信，隨著科技的進(jìn)步、隨著我國相關(guān)法律、法規(guī)的完善、隨著使用經(jīng)驗(yàn)的豐富，中藥注射劑將會為人類的健康起到應(yīng)有的作用，其不良反應(yīng)也將會得到有效的控制。

[1] 王興華,陳圣潔,劉彥輝.82例中藥注射劑不良反應(yīng)分析[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐,2004,17(11):1301.

[2] 劉彬,谷容,王剛.1996～2001年中藥注射劑不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國藥業(yè),2002,11(5) :62.

[3] 呂強(qiáng),李靜,崔嶸,等.中藥靜脈注射液不溶性微粒研究[J].中國藥房,2002,13(9):560.

[4] 張冰,吳嘉瑞.關(guān)于中藥注射劑安全性問題的思考[J].臨床藥物治療雜志,2006,4(6):14.

[5] 蔡皓東.雙黃連針劑不良反應(yīng)病例分析[J].藥物不良反應(yīng)雜志,1999,1 (1):36.

[6] 趙新先.中藥注射劑學(xué)[M] .第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1998 :168.

[7] 任相成.清開靈與青霉素聯(lián)合靜滴致不良反應(yīng)6例[J].中級醫(yī)刊,1995,30(7):45.

[8] 楊廷.中藥注射劑在臨床聯(lián)合用藥中的不良反應(yīng)研究[J].基層醫(yī)學(xué)論壇,2012,16(26):3500.

[9] 黃祥,馮穎,梅巍,等.安痛定的不良反應(yīng)與用藥安全性[J].中國藥房,2002,13(10):614.

[10] 陳二玲.如何正確看待和使用中藥注射劑[J].光明中醫(yī),2011,26(5):1070.