葉柳青，汪麗萍，黃啟濤，鐘 梅

（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣州 510515）

早發(fā)型子癇前期是妊娠期高血壓疾病的一種特殊類型，發(fā)病早、隱匿，病情進(jìn)展快，易發(fā)生嚴(yán)重的母兒并發(fā)癥。目前認(rèn)為血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致的血栓形成可能為子癇前期的發(fā)病機(jī)制之一，這為該疾病的抗微血栓治療奠定了基礎(chǔ)。低分子量肝素（low－molecular－weight heparin，LMWH）具有抗血栓、抗凝、抗細(xì)胞黏附、抗炎、抗氧化應(yīng)激、免疫調(diào)節(jié)、疏通微循環(huán)及保護(hù)血管內(nèi)皮等作用［1］，它可從多方面拮抗妊娠期高血壓疾病的病理生理過程。本研究旨在探討LMWH治療子癇前期的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年1月至2011年4月于南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院住院分娩的早發(fā)型子癇前期患者43例，將其隨機(jī)分為研究組（采用LMWH聯(lián)合硫酸鎂治療，n＝23）和對(duì)照組（僅采用硫酸鎂治療，n＝20）。將孕婦發(fā)病時(shí)孕周不足32周的子癇定義為早發(fā)型。子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第7版《婦產(chǎn)科學(xué)》，所有病例均排除內(nèi)科合并癥，無肝素使用禁忌證。對(duì)照組患者年齡（26.54±4.20）歲，胎次（1.38±0.36）次，孕齡（29.60±5.40）周，肝功能異常3例；研究組患者年齡（27.82±3.60）歲，胎次（1.34±0.45）次，孕齡（29.10±4.80）周，肝功能異常4例。兩組患者在年齡、胎次、孕周及肝功能異常方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有納入研究的患者均簽署治療知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者常規(guī)臥床休息，給予鎮(zhèn)靜、降壓、促胎肺成熟治療。對(duì)照組患者靜脈滴注硫酸鎂，首次將2.5g硫酸鎂溶于5%葡萄糖溶液100mL中于30min內(nèi)滴完，繼之將12.5g硫酸鎂溶于5%葡萄糖500mL中靜脈滴注，滴速為1.0～2.0g／h，24h硫酸鎂總量為20.0～25.0g；研究組患者在對(duì)照組患者的治療基礎(chǔ)上加用LMWH，用LMWH 0.2～0.4mL皮下注射，1次／d，療程7～10d，休息1周后，再繼續(xù)下一療程。所用藥物均具有同質(zhì)性，患者血壓控制在145～155mm Hg／195～105mm Hg。緊急終止妊娠時(shí)停用LMWH，或用魚精蛋白中和（0.6mL魚精蛋白可中和0.1mL LMWH）。

表1 兩組患者治療前后血壓及凝血功能的比較±s）

表1 兩組患者治療前后血壓及凝血功能的比較±s）

△：為治療后減去治療前的差值；＊：P＜0.05，與治療前比較；＃：P＜0.05，與d1比較。

組別 收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）FBG（g／L）PT（s）APTT（s）D－二聚體（μg／L）對(duì)照組（n＝20）治療前 160.6±10.8 106.6±7.5 4.79±0.67 11.7±0.8 33.0±3.9 362.8±194.3治療后 130.9±11.3＊ 96.9±6.4＊ 4.64±0.71 11.9±0.6 33.8±5.0 354.6±178.4 d1△ －29.7±10.5 －10.3±6.3 －0.28±0.8 0.2±0.9 0.8±5.2 －8.8±180.6研究組（n＝23）治療前 168.2±11.0 106.4±8.0 4.68±0.72 11.6±0.6 33.2±3.9 352.5±210.1治療后 129.8±9.6＊ 98.4±7.1＊ 4.93±0.98 12.8±0.5 33.9±4.8 252.9±179.4＊d2△ －38.4±5.6 －12.0±4.8 0.25±0.8 0.2±1.0 0.7±3.0 －100.3±200.5＃

表2 兩組患者治療前后腎功能的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后腎功能的比較（±s）

△：為治療后減去治療前的差值；＊：P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較；＃：P＜0.05，與d1比較。

組別 尿素氮（mmol／L） 血肌酐（μmol／L） 尿酸（μmol／L） 24h尿蛋白（g／24h） 隨機(jī)尿蛋白／尿肌酐（mg／mmoL）對(duì)照組（n＝20）治療前 4.6±2.0 65.9±43.8 399.4±111.2 3.8±3.6 356.4±336.1治療后 5.8±2.5 68.3±44.1 416.5±98.3 3.3±2.7 312.3±258.4 d1△ 1.5±2.0 2.4±11.2 17.6±52.7 －1.2±0.5 －84.4±10.1研究組（n＝23）治療前 4.2±1.8 56.2±23.1 412.5±81.3 3.5±2.8 387.5±245.6治療后 4.9±2.1 68.0±38.1 460.7±105.4 2.7±2.4＊ 263.4±221.3＊d2△ 0.6±1.1 12.5±17.9 48.5±70.2 －0.8±0.4＃ －40.8±12.1＃

表3 兩組母兒并發(fā)癥及妊娠結(jié)局的比較

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo) 監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括：（1）收縮壓、舒張壓；（2）凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)BG）、D－二聚體；（3）24h尿蛋白、尿酸、尿素氮、血肌酐、隨機(jī)尿蛋白／尿肌酐比值；（4）妊娠期并發(fā)癥、新生兒重度窒息、圍生兒死亡、妊娠延長(zhǎng)天數(shù)；（5）胎動(dòng)計(jì)數(shù)、每日1次或每周1～2次的無負(fù)荷試驗(yàn)；（6）每周或隔周1次進(jìn)行超聲檢查。分別于治療前、治療后、每周和終止妊娠前復(fù)查監(jiān)測(cè)指標(biāo)，

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)用±s表示，配對(duì)資料及組間均數(shù)比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

兩組患者治療后血壓均有所下降，但下降幅度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療前后PT、APTT、FBG比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，研究組患者血清D－二聚體水平、24h尿蛋白、隨機(jī)尿蛋白／尿肌酐比值顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），但兩組患者治療前、后的血清尿酸、尿素氮、血肌酐比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1、2。研究組患者的新生兒重度窒息發(fā)生率明顯低于與對(duì)照組（P＜0.05），而其妊娠延長(zhǎng)天數(shù)明顯多于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組患者低蛋白血癥、胎盤早剝、HELLP綜合征（hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelets syndrome）的發(fā)生率及圍生兒死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。43例患者中，雙胎1例，圍生兒死亡3例（胎死宮內(nèi)2例，新生兒死亡1例），新生兒重度窒息7例。對(duì)照組患者中，1例孕29＋2周孕婦因子癇前期重度合并羊水過少，導(dǎo)致死胎而引產(chǎn)；1例孕28＋3周子癇前期重度合并HELLP綜合征的孕婦，于剖宮產(chǎn)4d后家屬放棄治療，新生兒死亡。研究組患者中，死胎1例，為孕婦于孕29周突發(fā)胎盤早剝所致。

3 討 論

子癇前期主要的病理生理是廣泛性血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，凝血系統(tǒng)失衡，存在明顯的血栓形成傾向［2］。LMWH治療早發(fā)型子癇前期是基于其較強(qiáng)的抗血栓、抗凝、抗炎及改善微循環(huán)作用。子癇前期病情進(jìn)展快，變化迅速，產(chǎn)前需對(duì)母兒進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情變化并給予積極處理。子癇前期適時(shí)終止妊娠對(duì)母兒預(yù)后關(guān)系極大，本研究根據(jù)患者的病情、發(fā)病孕周及胎兒宮內(nèi)狀況采取個(gè)體化處理，選擇恰當(dāng)?shù)慕K止妊娠時(shí)間，爭(zhēng)取較好的母嬰結(jié)局。

LMWH治療后與對(duì)照組患者的降壓效果相當(dāng)，LMWH在控制血壓方面無明顯效果，但其能抑制新的血栓形成及纖溶系統(tǒng)的激活，在疏通微循環(huán)，維護(hù)心、肝、腎及胎盤等靶器官功能方面發(fā)揮一定的保護(hù)作用。

LMWH治療后患者血清D－二聚體水平降低，這源于其抗凝作用［3－4］：（1）LMWH 能與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，滅活凝血酶及一系列凝血因子，抑制凝血系統(tǒng)的激活；（2）通過抗Xa活性，抑制大量凝血酶原形成，從而降低血管內(nèi)微血栓形成；（3）LMWH可提高血漿纖維蛋白溶解酶原激活劑（plasminogen activator，PA）的濃度，促進(jìn)組織型PA和尿激酶型PA的釋放，促進(jìn)微血栓溶解，疏通微循環(huán)。

出血是LMWH的主要不良反應(yīng)。本研究在LMWH干預(yù)后，患者PT、APTT未見明顯延長(zhǎng)，這與國(guó)外報(bào)道相符［5］。LMWH治療后FBG反而升高，其原因可能為：（1）LMWH抑制凝血酶活性，抑制FBG分解為纖維蛋白單體；（2）隨著病情進(jìn)展，受損的靜脈內(nèi)皮可產(chǎn)生組織因子、vWF（von Willebrand factor）因子及炎癥因子，使FBG沉積而抑制纖溶系統(tǒng)。

腎臟病變是早發(fā)型子癇前期重度的常見并發(fā)癥之一，24h尿蛋白是評(píng)估子癇前期腎功能損害程度的重要指標(biāo)之一，研究表明隨機(jī)尿蛋白／尿肌酐比值與24h尿蛋白定量呈明顯正相關(guān)，24h尿蛋白水平和隨機(jī)尿蛋白／尿肌酐比值越高，腎臟損害越重［6－8］。LMWH干預(yù)后患者24h尿蛋白、隨機(jī)尿蛋白／尿肌酐比值明顯下降，這表明后者也可作為評(píng)價(jià)LMWH改善腎功能療效的指標(biāo)。

LMWH通過多種調(diào)節(jié)機(jī)制保護(hù)腎臟：（1）LMWH本身帶大量負(fù)電荷，有利于保護(hù)腎小球基底膜的電荷屏障，減少腎小球?yàn)V過膜的通透性，降低尿蛋白漏出；（2）LMWH可滅活血管緊張素和血管活性物質(zhì)，拮抗縮血管物質(zhì)所致的腎小動(dòng)脈痙攣，增加腎血流量，改善腎功能；（3）LMWH可抑制炎癥介質(zhì)釋放，減少氧自由基的產(chǎn)生，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及靶器官。多種體外實(shí)驗(yàn)及疾病模型已證實(shí)LMWH有明顯的免疫調(diào)節(jié)、抗炎及抗細(xì)胞黏附作用［9］。于盺和林延峰［10］研究表明，在大鼠子癇前期模型的腎臟損傷中，LMWH可下調(diào)細(xì)胞增殖相關(guān)的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signal－regulated kinase，ERK）的表達(dá)，避免腎損傷。研究組患者經(jīng)LMWH治療后，其尿酸、尿素氮、肌酐水平上升，這一方面可能是由于隨著病情進(jìn)展，患者腎功能損害加重所致；另一方面LMWH可能通過改善腎臟微循環(huán)，使原來蓄積的有害物質(zhì)釋放到血液所致。

子癇前期子宮靜脈中滋養(yǎng)細(xì)胞大量進(jìn)入母體循環(huán)形成免疫復(fù)合物，并在腎臟及胎盤處沉積，導(dǎo)致胎盤血流障礙。LMWH的作用機(jī)制在于：（1）通過抗血栓、抗凝機(jī)制疏通微循環(huán)，降低子宮胎盤血液循環(huán)的阻力指數(shù)、臍動(dòng)脈血流S／D比值（收縮期最高峰值／舒張期最低血流速度），促進(jìn)子宮胎盤血液循環(huán)［11－12］；（2）上調(diào)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞抗凋亡基因 bcl－2的表達(dá)［13］，促進(jìn)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞增殖和侵襲，維持胎盤功能；（3）抑制FBG降解為纖維蛋白，減少纖維蛋白在胎盤血管基底膜的沉積，改善宮內(nèi)環(huán)境。本研究證實(shí)LMWH通過上述作用改善胎盤功能，延長(zhǎng)妊娠天數(shù)，使新生兒重度窒息率明顯下降。當(dāng)療程間歇期出現(xiàn)HELLP綜合征，應(yīng)停止下一療程的治療，及早使用糖皮質(zhì)激素升高血小板，并積極采用保肝、促胎肺成熟等綜合治療措施；若治療8～12h后臨床癥狀和檢測(cè)指標(biāo)無改善或病情惡化，應(yīng)盡快終止妊娠［14－15］。

總之，LMWH的應(yīng)用可能改善因子癇前期血管內(nèi)皮受損所引起高凝狀態(tài)，保護(hù)患者腎功能。LMWH聯(lián)合硫酸鎂治療早發(fā)型子癇前期可顯著延長(zhǎng)孕周，改善母兒妊娠結(jié)局。

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