全 毅，何柱光，李祥廈

（廣東省肇慶市第一人民醫(yī)院腫瘤科 526000）

大腸癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，結(jié)直腸癌患者并發(fā)肝轉(zhuǎn)移相當(dāng)常見，是影響結(jié)直腸癌預(yù)后的重要因素。手術(shù)切除的結(jié)直腸癌患者中，40%～50%最終會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，10%～25%的結(jié)直腸癌患者確診時(shí)即伴有肝轉(zhuǎn)移，25%的患者行結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生延遲性肝轉(zhuǎn)移，而只有10%～25%的肝轉(zhuǎn)移患者適合手術(shù)治療。近來由于FOLFOX6化療方案（奧沙利鉑＋5－氟尿嘧啶或亞葉酸鈣）的應(yīng)用提高了治療有效率，但其對(duì)化療無效的患者，1年生存率僅為5.9%［1］。本課題收集了45例FOLFOX6方案輔助化療后處于進(jìn)展期的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，將經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈內(nèi)化療栓塞 （transcatheter arterial chemoembolization，TACE）方案作為補(bǔ)救治療措施，對(duì)上述患者進(jìn)行治療，觀察近期臨床療效及其免疫功能變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2005年3月至2010年3月接受FOLFOX6方案輔助化療后處于進(jìn)展期的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者45例，男27例，女18例；年齡37～65歲，平均54歲；其中，結(jié)腸癌26例，直腸癌19例，均手術(shù)后病理診斷證實(shí)；肝轉(zhuǎn)移癌單發(fā)17例，多發(fā)者28例，轉(zhuǎn)移灶局限于半肝者25例。45例患者均采用標(biāo)準(zhǔn)FOLFOX6方案進(jìn)行化療，療程為2周，按照WHO實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。所有患者身體功能狀態(tài)（Karnofsky′s performance status，KPS）評(píng)分在70分以上，生存預(yù)期3個(gè)月以上。

1.2 TACE治療方法 應(yīng)用Seldinger技術(shù)穿刺右股動(dòng)脈，插管至腹腔干動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈進(jìn)行造影，了解轉(zhuǎn)移癌的血供情況，超選擇插至靶血管行灌注化療及化療栓塞。介入治療方案：先行靶動(dòng)脈灌注四氫葉酸鈣0.2g及氟尿嘧啶1.0g，再根據(jù)腫瘤血供、大小將奧沙利鉑100～150mg與超液化碘油5～10mL充分乳化后行靶動(dòng)脈栓塞，栓塞劑根據(jù)腫瘤染色程度決定劑量，最大碘油劑量達(dá)10mL。治療間隔時(shí)間為3～4周。

1.3 檢測方法及主要試劑 采用FACS Vantage流式細(xì)胞分析儀（美國Becton Dickinson公司）進(jìn)行外周血T淋巴細(xì)胞亞群［白細(xì)胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）3＋T細(xì)胞、CD4＋T細(xì)胞、CD8＋T細(xì)胞、CD4＋T細(xì)胞／CD8＋T細(xì)胞］分析檢測，嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。小鼠抗人CD3、CD4、CD8單克隆抗體試劑盒均由博士德生物有限公司提供。

1.4 觀察指標(biāo) 所有患者于TACE前和TACE 1周后采集外周靜脈血，檢測外周血T淋巴細(xì)胞亞群變化。并定期進(jìn)行臨床生化及血常規(guī)檢查以評(píng)估治療的毒性反應(yīng)。復(fù)查腹部及盆腔CT，胸部正、側(cè)位X線片，檢測血癌胚抗原（carcinoem－bryonic antigen，CEA）等，2次介入治療后進(jìn)行腫瘤評(píng)估。按照WHO抗腫瘤藥物客觀療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，完全緩解：所有可見病灶消失至少維持4周以上；部分緩解：各病灶最大兩條垂直徑線之乘積的總和減少50%以上，維持4周以上，無病灶進(jìn)展，無新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定：腫瘤體積縮小低于50%或增大低于25%，無新病灶出現(xiàn)；進(jìn)展：腫瘤體積增大不低于25%或出現(xiàn)新病灶。毒性反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，將其分為0～Ⅳ度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)用±s表示，組間比較采用單樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 TACE前、后肝功能的比較 TACE 1周后患者血丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）較 TACE前升高（P＜0.05），總膽紅素（total bilirubin，TBIL）及清蛋白在 TACE前、后變化不大（P＞0.05），見表1。

表1 TACE前、后患者肝功能情況的比較±s）

表1 TACE前、后患者肝功能情況的比較±s）

＊：P＜0.05，與TACE前比較。

時(shí)間 n ALT（U／L） TBIL（μmol／L） 清蛋白（g／L）TACE前45 75.2±30.4 21.3±11.4 30.4±4.2 TACE 1周后 45 115.1±35.3＊26.2±14.6 29.8±3.6

2.2 TACE前、后外周血T淋巴細(xì)胞亞群的比較 TACE 1周后患者外周血CD3＋、CD4＋及CD4＋／CD8＋T細(xì)胞較TACE前有所升高，但CD3＋、CD4＋／CD8＋的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅TACE前、后CD4＋的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 TACE前、后患者外周血T細(xì)胞亞群的比較±s）

表2 TACE前、后患者外周血T細(xì)胞亞群的比較±s）

＊：P＜0.05，與TACE前比較。

時(shí)間 n CD3＋ CD4＋ CD8＋ CD4＋／CD8＋TACE前45 64.5±5.7 35.6±6.3 32.7±5.4 1.2±0.7 TACE 1周后 45 67.7±6.5 43.2±5.8＊33.5±6.5 1.5±0.8

2.3 并發(fā)癥 TACE后常見的不良反應(yīng)主要有腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱及肝功能損害等，經(jīng)對(duì)癥處理后上述癥狀緩解?；熕幬锏牟涣挤磻?yīng)，如奧沙利鉑的末梢神經(jīng)毒性、骨髓抑制等均限于Ⅰ～Ⅱ度。所有病例均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.4 近期療效 45例患者共行化療栓塞術(shù)93次，每例2～3次。其中，完全緩解0例，部分緩解14例，穩(wěn)定21例，腫瘤進(jìn)展10例。0.5年生存率為100.0%，1年生存率為63.5%，本組病例的中位生存期為13.8個(gè)月。

3 討 論

結(jié)直腸癌患者并發(fā)肝轉(zhuǎn)移相當(dāng)常見，是結(jié)直腸癌治療失敗的主要原因。據(jù)報(bào)道腸癌患者中35%發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，但只有10%～25%的肝轉(zhuǎn)移患者適合手術(shù)治療，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移如不進(jìn)行治療，其自然生存期僅為6～9個(gè)月［2］。近年來奧沙利鉑、伊立替康等藥物的應(yīng)用提高了結(jié)直腸癌的治療有效率。Goldberg等［3］于1999年5月至2001年4月組織了一項(xiàng)國際多中心研究，比較了5－氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑3個(gè)不同組合對(duì)未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效和毒性作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用氟尿嘧啶、四氫葉酸鈣、奧沙利鉑治療的患者，其中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為8.7個(gè)月，有效率為45%，中位生存期為19.5個(gè)月。但對(duì)于一線化療失敗的患者，Miyanari等［1］研究認(rèn)為化療無效者的1年生存率為5.9%，無1例超過2年。目前，F(xiàn)OLFOX6方案被公認(rèn)為一線化療方案，失敗者可改用FOLFIRI（亞葉酸＋5－氟尿嘧啶＋伊利替康）方案。本研究選擇了45例FOLFOX6化療方案失敗的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，對(duì)其進(jìn)行TACE補(bǔ)救治療，45例患者共行化療栓塞術(shù)93次，無肝轉(zhuǎn)移灶完全消失病例，但有14例肝轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，達(dá)到部分緩解；0.5年生存率為100.0%，1年生存率為63.5%，本組病例的中位生存期為13.8個(gè)月，取得了良好的近期療效。這提示結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行FOLFOX6化療方案治療失敗的患者采用TACE補(bǔ)救治療也能取得較好的療效，TACE后患者肝功能檢查提示ALT有所升高，經(jīng)保肝、對(duì)癥治療后恢復(fù)正常，而TBIL及清蛋白等指標(biāo)均無明顯變化，提示患者可耐受TACE。本研究亦顯示結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者在治療后，T淋巴細(xì)胞CD3＋、CD4＋、CD4＋／CD8＋均比治療前有所升高，其中 CD3＋與TACE前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明TACE后活化T細(xì)胞明顯增多，以細(xì)胞免疫改變?yōu)橹鳎砻骺鼓[瘤治療有利于提高患者的細(xì)胞免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體的抗癌能力，提高機(jī)體的自體免疫機(jī)能。

有報(bào)道指出單發(fā)乏血供、多發(fā)富血供和多發(fā)乏血供轉(zhuǎn)移瘤采用動(dòng)脈介入行2個(gè)療程化療灌注，平均生存期分別為17.3個(gè)月、11.7個(gè)月、7.9個(gè)月，這提示化療栓塞療效明顯優(yōu)于化療灌注，有研究指出行化療栓塞治療的患者平均中位生存期明顯高于全身化療，認(rèn)為其原因主要在于肝動(dòng)脈內(nèi)局部灌注可使腫瘤組織局部藥物濃度增高，同時(shí)行動(dòng)脈碘油栓塞后，可使腫瘤組織血供減少，癌組織壞死；碘油與抗癌藥物混合后，抗癌藥物在腫瘤組織內(nèi)緩慢釋放，使癌細(xì)胞長時(shí)間接受高濃度抗癌藥物作用。周期性介入化療，可減少患者痛苦、降低治療費(fèi)用。近年來有較多研究顯示，對(duì)于Ⅲ期結(jié)直腸癌患者，術(shù)前介入治療可降低術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［4－9］。因此，肝動(dòng)脈介入化療栓塞為肝轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者提供了一條較好的治療途徑。TACE可使腫瘤組織供血明顯減少。由于混合抗癌藥物的超液態(tài)碘油長期滯留于腫瘤區(qū)，使抗癌藥物緩慢釋放，在腫瘤局部長期保持高濃度，局部殺傷腫瘤細(xì)胞的作用顯著。研究認(rèn)為TACE可縮小腫瘤體積，抑制腫瘤生長，并使部分不能手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移灶縮小至可行手術(shù)切除的大小，提高了患者生存期［10－15］。因此，作者認(rèn)為，對(duì)于一線化療方案失敗后的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，TACE可以作為二線補(bǔ)救治療措施，在全身靜脈化療基礎(chǔ)上配合介入治療可作為晚期結(jié)直腸癌的治療方案。

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