王海峰 李建生 余學(xué)慶 王至婉 李 亞(河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重常導(dǎo)致高死亡率、高致殘率以及過高的經(jīng)濟負擔(dān)。國內(nèi)外多項指南均推薦使用支氣管舒張劑(β2受體激動劑、抗膽堿藥等)、全身使用糖皮質(zhì)激素、抗生素和無創(chuàng)性正壓通氣(NIPPV)治療等，但在與安慰劑的對照研究中，國內(nèi)很少有研究對治療措施進行系統(tǒng)評價以證明其益處。因此，本研究擬對國內(nèi)治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的文獻進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 文獻資料來源 系統(tǒng)地檢索了中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括:慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、COPD、肺氣腫;其他檢索詞見表1。檢索時限包括1998年5月至2009年10月。

1.2 評價與篩選方法 ①針對計算機檢索文獻，根據(jù)納入標(biāo)準對每一篇文獻的題目、內(nèi)容摘要進行閱讀，剔除不合格文獻;②經(jīng)初步篩選后的文獻進行逐篇閱讀全文，進行二次篩選;③未全文收錄者，進行手工查閱;④將三個文獻數(shù)據(jù)庫中的合格文獻進行對比，相同文獻僅取具有詳細信息的報告。

1.3 納入標(biāo)準 ①研究類型:在中國進行的隨機對照試驗(RCT);②患者納入標(biāo)準為:年齡＞18歲，明確診斷為AECOPD的患者，病例的診斷標(biāo)準參照Anthonisen等有關(guān)AECOPD的定義〔1〕;③干預(yù)措施:以全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、抗生素和 NIPPV為干預(yù)措施治療慢性阻塞性肺疾病，并以考察療效為主要目的，對照組接受安慰劑或西醫(yī)常規(guī)治療;④結(jié)局指標(biāo):包括病死率、插管率、血氣分析、肺功能、平均住院天數(shù)及安全性指標(biāo)等。

表1 相關(guān)檢索詞

1.4 質(zhì)量評價標(biāo)準 由兩名評價員獨立檢索并提取資料，意見不一致時通過討論解決。對試驗報告中資料不明的地方通過致電原文獻作者獲取相關(guān)信息。方法學(xué)質(zhì)量評價包括:①是否采用隨機分配方法，是否描述隨機分配序列的產(chǎn)生方法，隨機分配方法是否正確;②是否進行分配方案的隱藏，是否描述隱藏的方法，隱藏方法是否正確;③是否采用盲法，盲法是否正確;④是否存在病例退出或失訪，是否對退出或失訪病例進行描述，若是，是否采用意向性治療(ITT)分析。

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Jadad改良質(zhì)量評價法〔2〕。研究小組對初始納入的每篇RCT文獻進行嚴格的質(zhì)量評價，不能完全確定為RCT者不予評分。對于糖皮質(zhì)激素和抗生素研究，對Jadad評分≥2分的文獻進行系統(tǒng)評價;對于NIPPV，由于無法采用盲法，對Jadad評分≥2分的文獻進行系統(tǒng)評價。

1.5 資料處理及數(shù)據(jù)分析 納入研究有足夠相似性時，使用統(tǒng)計分析軟件包(RevMan 5.0)對提取資料進行Meta分析，否則采用描述性分析。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示，連續(xù)資料采用權(quán)重均數(shù)差(WMD)及其95%CI表示。對異質(zhì)性檢驗采用P≤0.10和I2≥50%作為顯著性判斷標(biāo)準，當(dāng)P＞0.1和I2＜50%時，采用固定效應(yīng)模型;當(dāng)P≤0.1和I2≥50%時，采用隨機效應(yīng)模型。

各個療效判定指標(biāo)的分析均遵循ITT分析原則，若原始研究未提供ITT分析的統(tǒng)計資料，則meta分析仍以符合方案的數(shù)據(jù)為準。在計數(shù)資料的meta分析中，采用下列方法對失訪病例進行處理:①假設(shè)所有失訪者均為最壞或最佳結(jié)局;②假設(shè)糖皮質(zhì)激素、抗生素和NIPPV為干預(yù)措施的治療組失訪者為最壞結(jié)局而對照組失訪者為最佳結(jié)局。若各臨床試驗提供的數(shù)據(jù)不能進行meta分析，則只對其進行描述性的定性分析。

2 結(jié)果

2.1 NIPPV治療 七項研究比較了無創(chuàng)正壓機械通氣與常規(guī)治療治療AECOPD〔3～9〕，方法學(xué)評價見表1。所有的研究均發(fā)表于2005年后，多數(shù)研究選擇雙水平氣道正壓(BiPAP)模式行NIPPV，每天使用NIPPV 3～15 h，多數(shù)研究明確了臨床插管行有創(chuàng)通氣治療的指征。隨機對照試驗總體證明了有望通過應(yīng)用NIPPV以緩解呼吸肌疲勞和預(yù)防呼吸衰竭的進一步加重，從而達到減少患者氣管插管需求率(簡稱插管率)，甚至降低其住院病死率的目的。

六項研究進行了插管率的比較〔3～8〕，NIPPV減低插管率為72%(RR0.28;95%CI0.16～0.48;P=0.76)。三項研究對病死率進行了觀察〔3～5〕，住院病死率下降了52%(RR0.48;95%CI0.22～1.04;P=0.84)。只有兩項研究比較了住院天數(shù)〔3，4〕，顯示 通 氣 治 療 組 能 減 少 住 院 天 數(shù) 1.01 d(95%CI－6.89，4.87;P=0.74)，但無統(tǒng)計學(xué)意義。血氣分析顯示，通氣治療組能提高AECOPD患者的pH值約0.03(95%CI0.01，0.05;P=0.004)。

四項研究對 NIPPV 的安全性進行了評價〔3～6，8〕，最常見的不良反應(yīng)為胃腸脹氣，平均發(fā)生率為16.19%;其次為局部皮膚壓傷，平均發(fā)生率為7.77%;鼻炎1.8%(3/171)，誤吸1.2%(2/171)，面罩漏氣明顯影響通氣效果的比率為29.8%(51/171)〔3〕。無并發(fā)癥的相關(guān)死亡發(fā)生。

表1 無創(chuàng)通氣治療AECOPD納入研究的特征及方法學(xué)質(zhì)量

2.2 全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素 三項研究共220例AECOPD患者被納入研究〔10～12〕，方法學(xué)評價見表2?；颊咂骄挲g為71歲，均為住院患者，一項研究使用了口服潑尼松進行治療〔10〕，兩項研究先靜脈內(nèi)給甲潑尼龍，然后序貫予口服潑尼松進行治療〔11，12〕。一項研究 Jadad 改良質(zhì)量評分為 6 分〔10〕，其他兩項為2分〔11，12〕。只有一項研究描述了研究過程中因不良事件、依從性差和病情加重退出試驗的病例數(shù)〔10〕，三項研究療程分別為2 w、15 d、6 w，所有試驗均在14 d左右設(shè)有觀察時點，因此，療后結(jié)果對比均為2 w。只有一項研究描述了治療失敗率〔10〕，安慰劑組治療失敗率為13.95%，治療組失敗率為6.98%，總體治療失敗率下降了54%(RR 0.46;95%CI0.11～1.98;P=0.30)。只有一項研究比較了患者住院天數(shù)〔10〕，安慰劑組平均住院時間(13.5±3.6)d，激素治療組平均住院時間(12.4±4.1)d，平均住院天數(shù)下降了1.1 d(95%CI－2.73～0.53;P=0.19)。三項研究均進行了治療前后肺功能測定(FEV1)，測量時點為治療2 w后，采用隨機效應(yīng)模型，激素治療組較安慰劑組 FEV1提高了0.17(95%CI0.15～0.19;P＜0.01，I2=96%)。一項研究對藥物安全性進行了評價〔10〕，激素治療組1例因出現(xiàn)上消化道出血，2例出現(xiàn)浸潤型肺結(jié)核，剩余兩項研究缺乏對藥物不良反應(yīng)的報道。三項研究均未報道死亡病例。

表2 全身應(yīng)用激素治療AECOPD納入研究的特征及方法學(xué)質(zhì)量

3 討論

目前國內(nèi)有關(guān)AECOPD的治療仍不規(guī)范。盡管中華醫(yī)學(xué)會制定了中國的COPD診治指南，并不斷進行更新，其推薦證據(jù)多借鑒國外的隨機對照和系統(tǒng)評價結(jié)果，是否適合國內(nèi)人群推廣尚未可知。因此，本研究旨在立足于國內(nèi)發(fā)表的、以國內(nèi)COPD急性加重期人群為受試對象的隨機對照臨床研究，對有關(guān)AECOPD的主要治療方案的有效性、安全性進行系統(tǒng)評價，為尋求適合國人的COPD急性加重期治療措施提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時對其結(jié)局指標(biāo)的選擇和使用進行總結(jié)。

3.1 研究的質(zhì)量 在本系統(tǒng)評價中，只納入了相對較高質(zhì)量的文獻。關(guān)于全身激素和抗菌藥物治療的文獻本擬納入改良Jadad評分3分以上的研究，由于國內(nèi)文獻質(zhì)量較差，改納入標(biāo)準為2分以上;而NIPPV治療由于無法采用盲法，納入標(biāo)準為2分以上。納入的10篇文獻中有2篇文獻改良Jadad評分為5分以上〔3，10〕，2 篇文獻 Jadad 評分為 3 分〔4，6〕，其余 6 篇文獻Jadad 評分為 2 分〔5，7～9，11，12〕。所納入文獻都有隨機字樣，有 7篇文獻描述采用隨機數(shù)字表進行隨機分組〔3～6，10，12〕，3 篇文獻未具體描述隨機方法〔7，9，11〕。有 2 篇文獻描述了隨機方案的隱藏〔3，10〕，其余 8 篇未提及〔4～9，11，12〕。有 1 篇文獻〔10〕采用了雙盲雙模擬法并描述了盲法的具體實施方案，這使得產(chǎn)生實施偏倚和測量偏倚的幾率減小。納入的10篇文獻都對基線情況包括年齡、性別、病程、病情嚴重程度等進行了統(tǒng)計學(xué)檢驗，都使用了正確的統(tǒng)計分析方法，所納入研究的基線情況一致。有6篇文獻提及病例退出情況〔4，6，7，9，10〕，只有 2 篇文獻作了 ITT 分析〔3，10〕，其余 4 篇均未報告退出與失訪〔5，8，11，12〕，但從納入研究的數(shù)據(jù)來看，試驗組與對照組例數(shù)相等，可能未發(fā)生退出與失訪。

3.2 臨床療效分析 2006年COPD全球倡議〔13〕及我國慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)〔14〕均認為全身使用糖皮質(zhì)激素對加重期治療有益，可促進病情緩解和肺功能的恢復(fù)，積極的抗生素治療和無創(chuàng)性機械通氣也被認為對AECOPD有益。本次評價研究發(fā)現(xiàn)全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以降低治療失敗率，減少平均住院天數(shù)，改善肺功能，與國外研究結(jié)果一致〔15〕。由于在國內(nèi)文獻中未發(fā)現(xiàn)抗菌藥物與安慰劑對照或空白對照治療AECOPD的研究，所以對于國內(nèi)抗菌藥物治療AECOPD的效果無法進行評價。本次評價研究發(fā)現(xiàn)無創(chuàng)通氣可以減低重癥患者的插管率，降低其住院病死率，減少住院天數(shù)(入選的兩項研究結(jié)果不一致)，改善動脈血氣分析pH值，但是并未對pH值嚴重程度分層進行插管率的研究，因此何時開始NIPPV最佳，尚需進一步研究。

由于AECOPD的高病死率，病死率下降也成為AECOPD的主要治療目標(biāo)，本研究發(fā)現(xiàn)全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和無創(chuàng)性機械通氣均可以降低AECOPD的病死率。由于住院天數(shù)與經(jīng)濟費用密切相關(guān)，住院天數(shù)也是AECOPD的主要治療目標(biāo)之一，全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和無創(chuàng)性機械通氣均可減少住院天數(shù)，全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素只有一項研究報道了對住院天數(shù)的影響，無創(chuàng)性機械通氣只有兩項研究報道了對住院天數(shù)的影響而且結(jié)果不一致，其結(jié)果有待進一步深入研究。對于抗菌藥物的研究，盡管細菌感染在AECOPD中的作用意見不一，兩者的因果關(guān)系未得到明確，加上目前抗生素的耐藥越來越普遍，所以對于抗菌治療在AECOPD中的作用也存在爭議。國外綜合評價認為抗生素治療AECOPD有益，可以縮短病程，延長下次急性加重出現(xiàn)的時間，改善PEF。但國內(nèi)研究多報道為抗菌藥物之間的療效比較，未發(fā)現(xiàn)與安慰劑或空白對照組比較的研究，因此其益處有待進一步研究，臨床使用應(yīng)根據(jù)患者用藥史及藥物敏感性試驗選擇。

全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的最佳劑量和最佳療程也是治療的關(guān)鍵問題之一，入選的三項研究均體現(xiàn)出了激素治療的益處，一項研究使用了口服潑尼松進行治療(30 mg/d)，兩項研究先靜脈內(nèi)給甲潑尼龍(40～60 mg/次)，然后序貫予口服潑尼松進行治療(10～40 mg/d)，療程為7～15 d。三項研究均認為全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素2 w療效較好，其中一項研究認為7和14 d療程的療效相同，建議用口服激素治療AECOPD的療程為7 d。

3.3 結(jié)局指標(biāo)的選擇 目前，國外治療AECOPD的結(jié)局指標(biāo)主要包括:包括病死率、插管率、血氣分析、肺功能、平均住院天數(shù)及安全性指標(biāo)等。本研究為保證系統(tǒng)評價的質(zhì)量，統(tǒng)一了療效標(biāo)準。而納入評價的文獻所涉及的結(jié)局評價指標(biāo)較多，其中使用肺功能作為臨床結(jié)局的文獻 6 篇〔3，6，9～12〕、血氣分析 8 篇〔3～9，10〕、癥狀評分 3 篇〔6，9，10〕、平均住院天 數(shù) 3 篇〔3，4，10〕、治療失敗 率 1篇〔10〕、插管率 6 篇〔3～8〕、病死率 3 篇〔3～5〕，生命體征 5 篇〔3～5，7，8〕，急性生理與慢性健康評分 2 篇〔3，5〕、Glasgow 昏迷評分 2 篇〔3，5〕、呼吸困難評分1 篇〔3〕、輔助呼吸肌評分 3 篇〔3～5〕、1 年后再住院率1篇〔4〕、膈神經(jīng)傳導(dǎo)時間及動作電位幅度1篇〔6〕。各項研究多是采用多種指標(biāo)作為臨床結(jié)局指標(biāo)進行觀察。

3.3.1 病死率 是表示一定時期內(nèi)(通常為1年)，患某病的全部病人中因該病死亡者的比例。是判斷治療方法是否有效的最有說服力的終點指標(biāo)，有些疾病(如感冒)的病死率難以觀察，AECOPD由于病情較重，常合并呼吸衰竭，病死率較高，是適合于判斷AECOPD療效的指標(biāo)，尤其適應(yīng)于合并呼吸衰竭患者的判斷。只有3項研究應(yīng)用病死率作為結(jié)局指標(biāo)〔3～5〕，說明國內(nèi)研究對于主要結(jié)局指標(biāo)的選擇尚不成熟。

3.3.2 肺功能 是國際上COPD療效評價相對公認的結(jié)局指標(biāo)，本研究納入文獻測量的指標(biāo)包括用力肺活量(FVC)、一秒鐘用力呼氣容積占用力肺活量比值(FEV1/FVC)、一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)和一秒鐘用力呼氣容積占預(yù)計值百分數(shù)(FEV1%)、呼氣峰值流速(PEF)等作為結(jié)局觀察指標(biāo)。

3.3.3 血氣分析 是判斷機體是否存在酸堿平衡失調(diào)以及缺氧和缺氧程度的主要檢查方法，采用的結(jié)局指標(biāo)包括氧分壓、二氧化碳分壓和氧飽和度。

3.3.4 插管率 由于AECOPD患者常常合并呼吸衰竭，嚴重者需行氣管插管，因此插管率是判定治療是否有效的一項重要指標(biāo)，本次研究中，有6項研究進行了插管率的比較，但是只有3 項研究明確提出了插管率的比較〔3，6，8〕，有研究〔4〕將其放在了不良反應(yīng)里，說明國內(nèi)有些研究對于結(jié)局指標(biāo)的應(yīng)用還不十分清楚。

3.3.5 危重癥評分 危重癥評分是臨床實踐和科研工作中的一個重要工具，國外AECOPD研究中經(jīng)常應(yīng)用，如對于神志異?；颊逩lasgow昏迷量表就十分常用，目前已成為國內(nèi)ICU日常評價的指標(biāo)之一，采用權(quán)威的量表研究，結(jié)局指標(biāo)的標(biāo)準相對統(tǒng)一，更有說服力，也更容易得到國外同行的認可。本研究中2項研究采用了急性生理與慢性健康評分和Glasgow昏迷評分〔3，5〕，3 項研究采用了輔助呼吸肌評分〔3～5〕。

3.3.6 呼吸困難評分 AECOPD患者經(jīng)常出現(xiàn)呼吸困難，因此呼吸困難評分是一項重要的病情評價指標(biāo)，用于預(yù)測病情進展和評價臨床治療效果，目前在國內(nèi)使用剛剛處于開始階段。本研究只有1項研究采用了呼吸困難評分〔3〕。

3.3.7 生命體征 是最直接反映患者病情輕重和危急程度的指征，5項研究比較了患者的生命體征(心率、呼吸、平均動脈壓)〔3 ～5，7，8〕。

3.3.8 臨床癥狀體征積分 常以臨床有效率作為評價指標(biāo)，通常使用尼莫地平法評價。有研究以癥狀體征改善率進行評價〔6〕，有研究參照了圣喬治(St.George)呼吸疾病問卷的方法進行評分〔9〕，采用單項癥狀積分或累計總分的方法，包括的癥狀體征有咳嗽、氣促、肺部啰音等，采用了3分的評價尺度。有研究根據(jù)臨床癥狀、靜息時呼吸頻率、氧合指標(biāo)及酸堿平衡進行有效、顯效、無效的判定，但未提供出處〔6〕。目前關(guān)于臨床癥狀體征積分的評分標(biāo)準還十分混亂。多數(shù)學(xué)者認為AECOPD使用有效率作為結(jié)局指標(biāo)不很適宜，不能充分反映穩(wěn)定期的疾病特點和臨床療效。

3.3.9 平均住院天數(shù) 直接反映了病人病情輕重，又能間接反映患者經(jīng)濟負擔(dān)的指征。3項研究采用了平均住院天數(shù)作為評價指標(biāo)〔3，4，10〕。

其他結(jié)局指標(biāo)如治療失敗率〔10〕、1年后再住院率〔4〕、膈神經(jīng)傳導(dǎo)時間及動作電位幅度等使用較少〔6〕。

3.4 不良反應(yīng) 包括不良事件和嚴重不良反應(yīng)的記錄，在10篇文獻中有 5 篇對不良反應(yīng)進行了描述〔3～5，8，10〕，一項研究對激素治療的安全性進行了評價〔10〕，1例因出現(xiàn)上消化道出血，2例出現(xiàn)浸潤型肺結(jié)核;四項研究對NIPPV的安全性進行了評價〔3～5，8〕，最 常 見 的 不 良 反 應(yīng) 為 胃 腸 脹 氣，平 均 發(fā) 生 率 為16.19%;其次為局部皮膚壓傷，平均發(fā)生率為7.77%;鼻炎1.8%(3/171)，誤吸1.2%(2/171)，面罩漏氣明顯影響通氣效果的比率為29.8%(51/171)〔3〕。無并發(fā)癥的相關(guān)死亡發(fā)生。

本系統(tǒng)評價存在下列問題:第一，AECOPD的定義尚未達成共識，其嚴重程度的分級目前還沒有客觀的標(biāo)準。診斷沒有涉及癥狀的程度和持續(xù)時間以及實驗檢查的客觀指標(biāo)，也沒有考慮到患者的基礎(chǔ)肺功能的情況，如果有哮喘病例的納入，這樣就可能夸大激素的治療作用。其次，由于NIPPV的使用不可能使用盲法，因此在病例入選、治療和結(jié)果評估過程中都可能造成偏倚，導(dǎo)致最終結(jié)果受到影響。再者，雖然短期的隨機臨床試驗體現(xiàn)了這些治療方案的優(yōu)勢，而與臨床相關(guān)的隨訪的長期結(jié)局資料如病死率、每年急性加重的次數(shù)、并發(fā)癥等尚無報告，病人的生活質(zhì)量指標(biāo)也未見報道。納入本系統(tǒng)評價的方法學(xué)高質(zhì)量的RCT數(shù)量過少，發(fā)表偏倚也不能避免。鑒于上述，加強臨床RCT的研究方法培訓(xùn)，規(guī)范RCT結(jié)果的研究報告，是提高研究質(zhì)量的關(guān)鍵。突出終點結(jié)局指標(biāo)，合理使用替代結(jié)局指標(biāo)，規(guī)范癥狀積分標(biāo)準，慎用臨床有效率指標(biāo)，加強不良反應(yīng)監(jiān)測和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價，進行綜合指標(biāo)評價是AECOPD的評價重點。

總之，全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和NIPPV對于AECOPD治療是有益的，全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以降低治療失敗率，減少平均住院天數(shù)，改善肺功能;無創(chuàng)通氣可以減低重癥患者的插管率，降低住院病死率;抗菌藥物的使用可參考國外研究結(jié)果，并結(jié)合患者實際情況應(yīng)用。

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