劉 波(綜述)，石京山，龔其海(審校)

(遵義醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室暨貴州省基礎(chǔ)藥理重點實驗室，貴州 遵義 563099)

缺氧誘導(dǎo)因子－1(hypoxia－inducible factor－1，HIF－1)是在研究缺氧誘導(dǎo)的紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)的基因表達時發(fā)現(xiàn)的一種DNA結(jié)合蛋白，其分布和作用十分廣泛，目前已確定的靶基因已有130多種，且這些基因編碼的蛋白參與血管再生與重塑、促進神經(jīng)再生、葡萄糖的運輸及酵解、紅細胞生成、氧化應(yīng)激和炎性等多種病理生理過程。本文結(jié)合國內(nèi)外對HIF－1的研究報道，系統(tǒng)綜述了HIF－1的結(jié)構(gòu)及其穩(wěn)定性調(diào)節(jié)。

1 HIF的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性調(diào)節(jié)

Semenza［1］等于1992 年最先確立了 HIF －1 的組成結(jié)構(gòu)，并證明了其cDNA的編碼順序。它屬于PAS家族(PER－ARNT－SIM)，由120KD的氧依賴性β亞基和91/93/94KD的非氧依賴性β亞基組成的異二聚體轉(zhuǎn)錄因子，α和β亞單位均屬于堿性螺旋 －環(huán) －螺旋(basic helix－loop－h(huán)elix，bHLH)家族。HIF－β又稱芳香烴受體核轉(zhuǎn)運蛋白，在細胞內(nèi)穩(wěn)定表達，不受氧濃度的影響。而HIF－α是決定HIF生物學(xué)活性的亞基，HIF－α表達對細胞內(nèi)氧濃度高度敏感，被稱為“缺氧基因表達的總開關(guān)”。在常氧條件下，HIF－lα的表達與降解處于動態(tài)平衡，只有5 min的極短的半衰期，細胞內(nèi)的HIF－1α表達后，脯氨酸羥化酶(proline hydroxylase，PHD)立即加載到HIF－1α亞基氧依賴降解區(qū)(oxygen－dependent degradation domain，ODD區(qū))Pro402或Pro564上，形成脯氨酰殘基。羥化后的脯氨酸殘基能夠敏感的結(jié)合到VCBCUL復(fù)合物上，依賴E3泛素蛋白酶體途徑降解。所以常氧時HIF的含量低于可檢測水平。同時天冬氨酰羥化酶，即缺氧誘導(dǎo)因子抑制因子(factorinhibiting HIF，F(xiàn)IH)與 C－TAD區(qū)的天門冬酰胺803(Asn803)結(jié)合，阻礙其Asn803與轉(zhuǎn)錄輔助激活因子P300/CBP結(jié)合，抑制HIF－lα轉(zhuǎn)錄活性。氧濃度下降時(氧濃度≤8% ～10%)，HIF－1α亞基ODD結(jié)構(gòu)域脯氨酸的羥基化被抑制，HIF－1α的泛素化降解受阻，促使HlF－1α在胞漿內(nèi)積聚。同時Asn803與轉(zhuǎn)錄輔助激活因子P300/CBP順利結(jié)合，共同形成大分子復(fù)合物，提高了HIF－Iα轉(zhuǎn)錄水平。胞漿內(nèi)大量積聚的HIF－1α將移位至胞核，與HIF－1β形成異源二聚體，在轉(zhuǎn)錄輔助激活因子參與下，促進HIF－1異源二聚體與靶基因的缺氧反應(yīng)元件(hypoxia response element，HRE)結(jié)構(gòu)域結(jié)合引起靶基因的轉(zhuǎn)錄，使細胞對缺氧產(chǎn)生一系列的適應(yīng)性反應(yīng)。

如圖1所示?，F(xiàn)已表明缺氧導(dǎo)致HIF－1活性至少受其mRNA轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)水平和HIF－1二聚化等三個水平的調(diào)節(jié)，其中最主要受其蛋白質(zhì)水平調(diào)節(jié)，即通過HIF－1蛋白的羥化、磷酸化、乙?；恼{(diào)節(jié)及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而提高蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，增強轉(zhuǎn)錄活性［2］。

1.1 氧依賴調(diào)節(jié)

圖1 HIF在常氧與缺氧時的穩(wěn)定性調(diào)節(jié)

1.1.1 羥基化修飾 HIF羥基化修飾需要一類重要的酶—PHD，PHD是 Fe2+、α－酮戊二酸依賴的雙加氧酶超家族成員，脯氨酸羥化酶羥基化物需要O2作為底物，這是實現(xiàn)氧分壓感知功能的關(guān)鍵。當(dāng)氧氣足夠時PHDs以氧分子為底物，其中一個氧原子加載到HIF－1ODD區(qū)Pro402或 Pro564形成脯氨酰殘基［3］，PHD羥基化同時需要以鐵和維生素C作為輔助因子，脯氨酸殘基羥化后與HIF－1β及林希病腫瘤因子(product of Von Hippel－Lindau disease，pVHL)的親合力增強，pVHL是 E3泛素蛋白連接酶復(fù)合體的組分，又是泛素依賴蛋白酶降解的靶蛋白，HIF羥基化后產(chǎn)物能敏感的結(jié)合到pVHL－E3(VCB－Cul)復(fù)合物上，從而進一步引起HIF的降解;另一個氧原子則與α－酮戊二酸發(fā)生去碳羧基反應(yīng)，生成延胡索酸和二氧化碳。由于Fe2+或 Co2+可以與HIF－1ODDD脯氨酸羥化位點結(jié)合，從而可封閉與PHD結(jié)合的位點，致使HIF－1穩(wěn)定存在，因此鐵螯合劑 (如去鐵胺)和競爭劑(如 CoCl2)可以模擬低氧反應(yīng)，上調(diào)細胞內(nèi)HIF－1的表達［4］?，F(xiàn)已證明 PHD有3種亞基，其 C端催化區(qū)高度同源，N端則明顯不同，即均具有催化HIF－α特定脯氨酸殘基羥基化的活性，但在亞細胞定位、底物選擇性、組織分布等方面有顯著差異。(見表 1)［5］。

表1 PHD各亞基的特點

HIF－1的調(diào)控不僅受到脯氨酸羥化酶的支配，同時受到缺氧抑制因子—FIH的支配。無論在胞核或胞漿中，常氧下，F(xiàn)IH－1能對 HIF－1的Asn803進行羥基化修飾，導(dǎo)致HIF－1失去與轉(zhuǎn)錄共激活因子的富集功能從而喪失轉(zhuǎn)錄活性。而缺氧時，F(xiàn)IH－1的催化功能受到抑制，HIF－1便能夠與特定的轉(zhuǎn)錄共激活基因P300/CBP形成有功能的轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，再通過結(jié)合靶基因上的HRE啟動基因的表達，如血管內(nèi)皮生長因子、促紅細胞生成素、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白、糖酵解酶等。PHD與FIH調(diào)控HIF－1的作用分別相當(dāng)于粗調(diào)和精調(diào)的關(guān)系［6，7］。

1.1.2 乙酰轉(zhuǎn)移酶與乙酰化修飾 HIF－1可被乙酰轉(zhuǎn)移酶(arrest defective 1，ARD1)催化經(jīng)乙酰化修飾，且修飾后更易與pVHL結(jié)合。HIF－1的ODD區(qū)中第532位的賴氨酸即Lys532可被ARD1乙酰化。ARD1為酵母與N－乙酰轉(zhuǎn)移酶(一種低等真核細胞蛋白)的同系物，其作用與脯氨酸羥化酶類似。HIF－1乙?；笈cpVHL的結(jié)合能力明顯增強，使HIF－1經(jīng)蛋白酶復(fù)合體途徑降解。參與調(diào)控組蛋白乙?；年P(guān)鍵酶有兩種:組蛋白去乙?；?histone deacetylases，HDACs)和組蛋白乙?；?histone acetyltransferases，HATs)，二者的動態(tài)平衡決定組蛋白的乙酰化程度，同時HATs/HDACs也可間接調(diào)控基因的活化和沉默，且HIF－1的乙?；揎椧部杀?HATs和HDACs可逆調(diào)控。當(dāng)HIF－1的 Lys532突變?yōu)榫彼岷?，HIF－1的穩(wěn)定性將明顯增高［8］。HDACs能夠抑制HIF－1的轉(zhuǎn)錄活性。已經(jīng)證實，HDACsIII家族成員Sirt1能夠使 HIF－1去乙酰化，并抑制其活性［9］。Laemmle A等研究表明，缺氧時Sirt1可以使HIF－1蛋白積聚，促使HIF－1靶基因的激活［10］。HDAC1和HDAC3對HIF－1α穩(wěn)定性的正調(diào)節(jié)可能通過兩者的相互作用，其在HIF－1誘導(dǎo)的腫瘤血管發(fā)生中起了重要的作用［11］。目前，更多的研究主要集中于HDACs抑制劑(histonedeacetylase inhibitor，HDACIs)，它可抑制去乙?；陌l(fā)生，進而通過提高多種轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄輔助因子的乙酰化水平，促進這些基因的表達。將HADCIs作用于大多數(shù)腫瘤細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HIF－1的穩(wěn)定性明顯降低，因此可以推斷，HADCIs可能通過抑制去乙酰化的發(fā)生而維持HIF－1的乙?；?，加快HIF－1通過泛素－蛋白酶途徑發(fā)生降解［12］。

1.1.3 SUMO與可逆性 SUMO化修飾 SUMO化是一個動態(tài)的過程，可由SUMO－特定的酶催化逆轉(zhuǎn)。缺氧能夠誘導(dǎo)HIF－1的SUMO化，通過結(jié)合pVHL，再經(jīng)過泛素酶降解，研究表明SENP1在缺氧時調(diào)節(jié)HIF－1的穩(wěn)定性起著關(guān)鍵的作用，SUMOylation可作為泛素依賴降解的一個直接的信號［13］。在內(nèi)分泌相關(guān)腫瘤組織中，Shan［14］等報導(dǎo)了RWD區(qū)域，RWD區(qū)包含SUMO增強子，它在人體的垂體腺瘤中表達，在缺氧時，調(diào)節(jié)HIF－1引起血管內(nèi)皮生長因子的表達起著尤為重要作用。缺氧時，延髓頭端腹外側(cè)HIF－1的SUMO化，對實驗性腦死亡時對腦干血液流量起著調(diào)節(jié)作用［15］。Shao等［16］發(fā)現(xiàn)在低氧狀態(tài)下，SUMO表達增加，細胞核內(nèi)HIF－1水平也明顯增加，故認為SUMO可能對HIF－1起到促進或保護作用。同時，低氧環(huán)境下，一種叫做RSUME的蛋白表達應(yīng)激性也增高，可促進SUMO表達及HIF－1的SUMO化［17］。以上研究提示，低氧時SUMO修飾HIF－1可提高HIF－1穩(wěn)定性。目前就SUMO修飾HIF－1的效果而言尚存爭議，Me’lanie A等［18］通過離體實驗發(fā)現(xiàn)HIF－1受SUMO負性調(diào)控。還有研究表明SUMO分子也可以共價結(jié)合HIF－1βPAS區(qū)的Lys245，可能HIF－1的活性會受到抑制［19］。此外，Cheng等［20］研究表明，不同細胞在低氧狀態(tài)下差別較大，并且HIF和SUMO的作用位點和結(jié)合能力會受實驗條件影響。因此對于HIF－1的SUMO化修飾的機制還需進一步補充。

1.2 非氧依賴調(diào)節(jié) 除依賴氧濃度調(diào)節(jié)，HIF－1同時受到磷酸化修飾、生長因子、細胞因子等非氧因素的調(diào)節(jié)。

1.2.1 PHD抑制劑 PHD抑制劑預(yù)處理或通過其他方法抑制PHD蛋白能夠使HIF－1積聚，可對腦中風(fēng)損傷起到保護作用［21］。研究表明分別給予75%的CoCl2或56%去鐵草酰胺可誘導(dǎo)HIF－1對中風(fēng)產(chǎn)生保護作用［22］。亞鐵離子是PHD的輔酶，PHD有上的兩個組氨酸和一個羧酸鹽殘基是亞鐵離子的結(jié)合部位，由于亞鐵離子與PHD結(jié)合不牢固，鎘和鎳等金屬離子可取代亞鐵離子與PHD結(jié)合，抑制PHD對HIF－1的羥化作用，阻斷HIF－1降解途徑，使HIF－1在常氧條件下保持穩(wěn)定［23］。最近研究表明可通過PHD的抑制劑DMOG上調(diào)eNOS的水平，從而誘導(dǎo)HIF－1α產(chǎn)生，保護永久性或短暫性腦缺血后的神經(jīng)細胞［24］。

1.2.2 磷酸化修飾 HIF－1是一種磷酸化蛋白，HIF－1α的磷酸化位點是蘇氨酸796(Thr796)。磷酸化過程可改變蛋白合成過程中蛋白本身的合成與降解，進而影響HIF－1亞單位表達，實現(xiàn)其穩(wěn)定性調(diào)節(jié)?，F(xiàn)有研究表明，Ser/Thr激酶抑制劑及酪氨酸激酶抑制劑均可降低HIF－1穩(wěn)定性。同時，缺氧誘導(dǎo)的磷酸化作用也可增強HIF－1的轉(zhuǎn)錄活性［25］。

1.2.3 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 在常氧狀態(tài)下，亞砷酸鹽可激活PI3K/Akt通路，進而誘導(dǎo)HIF－1α蛋白表達，增強HIF－1基因轉(zhuǎn)錄活性。同時，應(yīng)激也可通過PI3K/Akt/mTOR途徑誘導(dǎo)HIF－1在大鼠心肌表達，從而促進VEGF表達［26］。此外，一些生長因子和細胞因子也可經(jīng)PI3K途徑激活HIF－1，如胰島素可激活A(yù)kt增加HIF－1α蛋白表達及HIF－1的DNA結(jié)合活性。胰島素樣生長因子－1(insulin－like growth factor 1，IGF－1)可以通過PI3K/Akt/mTOR激活HIF－1的轉(zhuǎn)錄蛋白，從而引起葡萄糖載體3(GLUT3)的高表達［27］。IGF－1可增加UCT116細胞 HIF－1α蛋白表達，而 LY294002(PI3K抑制劑)可抑制其對 HIF－1α的誘導(dǎo)［28］。PI3K抑制劑Ly294002、wortmannin或 mTOR抑制劑雷帕霉素可抑制表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)、血管緊張素 II(angiotensin II，Ang II)誘導(dǎo) HIF－1α 蛋白表達及 VEGF 轉(zhuǎn)錄激活［29，30］。在正常組織或癌癥組織中通過PI3K/Akt/mTOR激活HIF－1α氧依賴性調(diào)節(jié)和非氧依賴性調(diào)節(jié)，可引起VEGF的表達增加，引起血管發(fā)生［31］。研究表明，常氧狀態(tài)下PI3K/Akt/mTOR對HIF－1α的誘導(dǎo)與缺氧對HIF－1α的誘導(dǎo)有所不同，其機制可能不是通過抑制HIF－1α的降解實現(xiàn)，而是通過增加 HIF －1α 的蛋白合成［32］。Zhou 等［33］研究表明PI3K/Akt可促進熱休克蛋白表達，而熱休克蛋白又可抑制常氧時HIF－1α蛋白的降解。當(dāng)然，常氧狀態(tài)下PI3K/Akt/mTOR對HIF－1α的準確調(diào)控機制仍需進一步研究。

還有文獻報道，ROS可能參與了HIF－1的非氧分壓因素調(diào)節(jié)［34］。ROS通過脯氨酸羥化酶、PKB和MAPK等對HIF進行調(diào)節(jié)。ROS對HIF－1的穩(wěn)定性調(diào)節(jié)機制尚不明確，它可能是由于能激活PHD提供氧，負責(zé)HIF－1的降解［35］。也有可能是能促使HIF－1α被氧化，而更易于經(jīng)泛素系統(tǒng)降解［36］。除這些途徑和因子外，環(huán)境刺激及其他信號分子也可在低氧時與相應(yīng)的酪氨酸激酶受體結(jié)合，并激活磷脂酰肌醇－3激酶，最終促進HIF－1的表達。

2 展望

近幾年對HIF－1的調(diào)控系統(tǒng)研究取得迅速進展，但有一些調(diào)節(jié)機制還不是很明確。隨著對HIF－1研究的不斷深入，其功能更多地被認識，對其結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)機制的進一步研究將為臨床上多種疾病的發(fā)病機制如缺血性腦損傷及其治療提供新的思路。

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