朱義玲 陳 麗 趙衛(wèi)峰 甘建和

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）持續(xù)感染可引起肝臟慢性炎癥，如不治療可進展至肝硬化和肝癌[1]。聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林是目前慢性丙型肝炎（CHC）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2，3]，而不同基因型可能決定了患者對干擾素治療的應(yīng)答不同。本文對聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的58例慢性丙型肝炎患者的療效進行了分析，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

資料與方法

一、病例選擇 2007年1月至2011年6月就診于我院的慢性丙型肝炎患者58例，男35例，女23例，年齡18～64歲，平均年齡36歲。均符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會及傳染病與寄生蟲病學(xué)分會于2004年修訂的丙型肝炎防治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)：即至少2次血清抗HCV抗體陽性，血清HCV RNA≥1×103copies/ml，肝功能檢測ALT范圍在48～399 U/L。所有患者均無以下情況：①妊娠及哺乳；②肝細(xì)胞癌、失代償期肝病及器官移植后患者；③免疫介導(dǎo)性疾?。ㄈ缂谞钕贆C能亢進癥和糖尿?。?；④精神性疾?。虎莺喜IV感染者。

二、治療方法 給予聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣，羅氏公司）180μg，肌肉注射，每周一次。利巴韋林（溫州第四制藥廠）800～1200 mg/d口服，療程48周。

三、檢測方法 采用ELISA法檢測血清丙型肝炎病毒標(biāo)記物（上海科華生物工程股份有限公司）；采用熒光定量RT-PCR方法檢測HCV RNA（上海申友生物股份有限公司，<1000 copies/ml為陰性）；HCV基因分型采用基因序列法，由我科實驗室和南方基因中心共同協(xié)作完成。

四、療效評價 早期病毒學(xué)應(yīng)答（early virological response，EVR）：治療 12周血清 HCV RNA陰性；治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答（end of treatment virological response，ETVR）：治療結(jié)束時血清 HCV RNA陰性；持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response，SVR）：治療結(jié)束后隨訪 24周，血清HCV RNA陰性。

五、統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SAS軟件，率的比較采用x2檢驗，P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、基因分型情況 在本組58例患者中，HCV基因1型為28例（48%），其中1a型12例，1b型16例；非基因1型30例（52%），其中2a型17例，3a型13例。

二、HCV基因型與治療療效的關(guān)系 非基因1型與基因1型早期應(yīng)答率無顯著性差異（x2=2.51，P=0.113）；而兩組在治療結(jié)束時應(yīng)答率有顯著性差異（x2=5.09，P=0.024）；在治療結(jié)束后隨訪 24周，兩組持續(xù)應(yīng)答率也有顯著性差異（x2=4.59，P=0.032，表1）。

表1 HCV基因型與治療療效的關(guān)系

三、治療前患者血清HCV RNA水平對應(yīng)答的影響 根據(jù)患者血清HCV RNA水平的高低，將患者分為 HCV RNA≤1×106copies/ml和＞1×106copies/ml組。兩組患者治療結(jié)束應(yīng)答率（x2=5.04，P=0.025）和持續(xù)應(yīng)答率（x2=3.95，P=0.048）均有顯著性差異（表2）。

表2 治療前血清HCV RNA水平與應(yīng)答的關(guān)系

四、不良反應(yīng) 在治療初期，部分患者出現(xiàn)流感樣癥狀，如發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛等，因使用前已告之患者，多數(shù)患者能耐受治療。2例在治療第4周和第10周時分別出現(xiàn)雙上肢皮疹，暫停治療2周，皮疹消退后繼續(xù)治療。在治療期間所有患者均出現(xiàn)不同程度的血WBC下降，部分患者還出現(xiàn)Hb和PLC下降，在使用提升白細(xì)胞制劑及調(diào)整干擾素劑量后，完成了治療療程。

討論

HCV為一單股正鏈RNA病毒。由于病毒RNA復(fù)制酶的低保真性和缺乏校正閱讀功能，其基因序列存在高度變異，表現(xiàn)為病毒各種基因型、亞型，準(zhǔn)種變異的存在和免疫逃避現(xiàn)象，病毒基因組的高度變異是丙型肝炎病毒基因分型的基礎(chǔ)[4]。由于丙型肝炎病毒在肝臟細(xì)胞中優(yōu)先復(fù)制，但不直接損傷肝臟細(xì)胞，而是導(dǎo)致病毒的持續(xù)感染。丙型肝炎病毒的動力學(xué)特點是HCV RNA復(fù)制很快。因此，抗病毒治療成為治愈丙型肝炎的關(guān)鍵。

干擾素是慢性丙型肝炎治療中的一個重要組成部分。然而，單獨使用干擾素往往只有20%的患者出現(xiàn)持久的病毒學(xué)應(yīng)答[5]，其根本的原因是它的半衰期短（大約8h），導(dǎo)致治療期血藥濃度波動很大[6]。病毒動力學(xué)研究顯示HCV的更新很快，在體內(nèi)換代周期僅為數(shù)小時[7]。而PEG干擾素聯(lián)合利巴韋林可產(chǎn)生持續(xù)的藥物吸收，因而降低了藥物清除率，延長了半衰期，從而產(chǎn)生對HCV持久的抗病毒作用。因此，這種聯(lián)合已成為治療慢性丙型肝炎的臨床共識。

在慢性丙型肝炎的治療中，病毒基因型是影響療效的主要因素之一。臨床試驗表明，PEG干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎總的持續(xù)應(yīng)答率為61%，其中對基因1型的持續(xù)應(yīng)答率為51%，對非基因1型的持續(xù)應(yīng)答率為78%[8]。我們的數(shù)據(jù)顯示基因1型和非基因1型的治療結(jié)束應(yīng)答率分別為60.7%和86.7%，而持續(xù)應(yīng)答率則分別為53.6%和80%，與相關(guān)報道基本相符，且兩組ETVR和SVR均有顯著性差異（P<0.05）。而在治療早期，即在治療12周時，基因1型和非基因1型感染者EVR差異無顯著性（P＞0.05），表明病毒基因型影響抗病毒的治療結(jié)束應(yīng)答率和持續(xù)應(yīng)答率，且非基因1型的療效優(yōu)于基因1型。

HCV RNA在血清中的水平同樣也是預(yù)測干擾素療效的因素之一。Yamada等[9]治療60例慢性丙型肝炎患者，結(jié)果治療前HCV RNA水平＜106copies/ml的39例患者中23例對干擾素有應(yīng)答，而＞106copies/ml的21例中無一例對干擾素有應(yīng)答（P＜0.01）。Orito等[10]發(fā)現(xiàn)HCV RNA水平＜106copies/ml者有83.3%，而＞106copies/ml者只有11.1%對干擾素治療有持續(xù)應(yīng)答。我們的數(shù)據(jù)顯示，HCV RNA低水平組的治療結(jié)束應(yīng)答率和持續(xù)應(yīng)答率明顯高于HCV RNA高水平組，其ETVR分別為88.9%和63.6%及SVR分別為77.8%和45.5%（P<0.05）。因此，治療前HCV RNA水平是影響丙型肝炎治療療效的重要因素之一。

新近的研究發(fā)現(xiàn)IL28B基因型與患者對聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療后的病毒清除能力密切相關(guān)。IL28B基因CC型患者可以獲得較好的干擾素抗病毒應(yīng)答率[11]。在日本和中國的研究也證實了這一發(fā)現(xiàn)[12，13]。盡管亞洲患者以1b型為主，但治療效果仍優(yōu)于國外報道，其原因可能是亞洲患者IL28B基因比例高于西方患者，其比例分別為85%和60%[12，13]。

因此，HCV基因型、HCV RNA水平和IL28B基因型是影響慢性丙型肝炎治療療效的主要因素。

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