解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 江 華 尹士男

DPP-4抑制劑不能替代磺脲類藥物

解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 江 華 尹士男

Sulponylureas can't be replaced by DPP-4 inhibitors

2型糖尿??；DPP-4抑制劑；GLP-1；磺脲類藥物

尹士男 醫(yī)學(xué)博士，解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科主任。現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會北京分會糖尿病分會專業(yè)委員會委員、解放軍醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌代謝學(xué)會委員、中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝分會委員、中國老年學(xué)委員。《國際糖尿病》、《中國藥物臨床應(yīng)用及監(jiān)測》雜志編委，《解放軍醫(yī)學(xué)雜志》特約編委。2009年《中國胰島素泵臨床應(yīng)用指南》起草人之一。

胰島素促泌劑是治療2型糖尿病的重要手段。近年來，為了得到療效更好，更安全的胰島素促泌劑，人們做了大量的研究。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑就是一種基于腸促胰素的新型降糖藥，它不僅具有胰島素促泌效應(yīng)，還有減少低血糖、不增加體重、改善糖脂代謝、減少B細胞凋亡等優(yōu)點，有人提出其可能取代磺脲類藥物。下面就從機制、療效、經(jīng)濟學(xué)、并發(fā)癥等等方面將兩類藥物進行比較，以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

促胰島素分泌機制

磺脲類藥物通過與胰島B細胞膜上的受體(SUR)特異性結(jié)合，使鉀通道關(guān)閉，細胞內(nèi)的K+外流受阻, 因而胞內(nèi)K+升高, 從而使細胞膜去極化，觸發(fā)L型電壓依賴的Ca2+通道開放，細胞外Ca2+內(nèi)流增加，使胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高，刺激胰島素分泌顆粒向胞外分泌。另外，磺脲類藥物還具有不依賴KATP通道的促胰島素分泌作用，即直接與胰島B細胞內(nèi)胰島素分泌顆粒膜上的一種分子質(zhì)量為65u蛋白(gSUR)結(jié)合，可引起分泌顆粒內(nèi)的pH值明顯降低，引起分泌顆粒的胞吐分泌。

DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4，減少胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的降解，提高體內(nèi)有活性的GLP-1水平，繼而GLP-1誘導(dǎo)前胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，促進胰島素的生物合成和分泌。目前，DPP-4抑制劑主要分為2類，即底物類似的DPP-4抑制劑(如維格列汀和沙格列汀)和非底物類似的DPP-4抑制劑(如西格列汀和阿格列汀)。

基于磺脲類藥物與DPP-4抑制劑促胰島素分泌的途徑不同，兩者并不相互排斥，反而提供了兩藥合用的理論依據(jù)。Garber[1]等進行了維格列汀和格列美脲聯(lián)合用藥的長期(24周)、多中心、雙盲和安慰劑對照試驗結(jié)果顯示，和格列美脲組相比，2個聯(lián)合用藥組更能使2型糖尿病患者HbA1c水平明顯下降，尤其在高齡(＞65歲) 和嚴(yán)重(基礎(chǔ)HbA1c＞9%) 的2 型糖尿病患者中作用更明顯，和格列美脲組相比，2個聯(lián)合用藥組2型糖尿病患者B細胞功能和餐后血糖都得到了明顯改善；但對血脂和體重影響不大，聯(lián)合用藥組和格列美脲組發(fā)生不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)幾率相似，發(fā)生輕微低血糖的幾率聯(lián)合用藥高劑量組為3.6%，低劑量組為1.2%，格列美脲組為0.6%。此次試驗證明，單獨用格列美脲效果不佳的患者，加入維格列汀可以更好控制血糖，并且耐受性良好。

多重療效

DPP-4抑制劑提高GLP-1水平，研究顯示[2]，GLP-1還具有多種生理功能包括：①促進B細胞增殖分化，抑制B細胞凋亡；②抑制餐后胰高血糖素的分泌，進而抑制糖異生作用；③延遲胃排空，控制食欲，減少食物攝取。GLP-1的胰島素促泌作用具有葡萄糖濃度依賴性，使DPP-4抑制劑在降糖同時發(fā)生低血糖風(fēng)險低且不增加體重。

不同磺脲類藥物也有各自獨特的胰外作用途徑，如格列喹酮和格列吡嗪能夠與過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-γ)緊密結(jié)合并部分激活PPAR-γ受體，通過改變外周組織的胰島素抵抗來發(fā)揮降糖作用[3]。而格列美脲則具有直接的類胰島素和胰島素增敏[4]的作用，其擬胰島素信號是通過依賴吞飲小泡不溶于去污劑的富含糖脂筏介導(dǎo)的。格列美脲還可激活細胞內(nèi)特異性蛋白磷酸化酶，促進GLUT 4/l的轉(zhuǎn)位，激活糖原合成酶，降低糖原合酶激酶-3的活性，從而促進外周組織的葡萄糖利用[5]。

降糖幅度

磺脲類藥物臨床應(yīng)用已有50年之久，降糖效果非?？隙ǎ训玫焦J。磺脲類藥物的降糖幅度與患者的空腹血糖水平直接相關(guān)。對于起始治療時HbA1c<10%、空腹血糖在11.1mmol/L左右的2型糖尿病患者，磺脲類藥物可使其空腹血糖降低3.3～3.9mmol/L，HbA1c降低1.5 %～2.0 %?；请孱愃幬锟烧{(diào)節(jié)的劑量范圍較大，在一定范圍內(nèi)，其降糖作用與劑量成正比，但也取決于患者尚存的胰島功能[6]。

DPP-4抑制劑是酶抑制劑，其作用發(fā)揮也需要一定前提。第一，體內(nèi)GLP-1分泌量應(yīng)正常，方可通過抑制其降解酶來提高活性；第二，GLP-1通過刺激B細胞分泌胰島素發(fā)揮作用，因而患者B細胞功能狀態(tài)是影響治療反應(yīng)的重要因素。也正因此，DPP-4抑制劑降糖效應(yīng)受到一定限制，降糖幅度不及磺脲類藥物(磺脲類藥物降糖幅度可達1%～2%，而DPP-4抑制劑一般為0.5%～1%)。

對心血管系統(tǒng)影響

2型糖尿病多合并心腦血管并發(fā)癥，因而降糖藥物對心血管系統(tǒng)的影響，一直被廣為關(guān)注。一般認為，正常情況下心肌KATP通道處于關(guān)閉狀態(tài)，而缺血性預(yù)適應(yīng)具有保護心肌，誘導(dǎo)血管舒張作用?；请孱愃幬镉捎谑筀ATP通道開放，可能抑制缺血的保護反應(yīng)。但UKPDS結(jié)果[7]未顯示磺脲類藥物可增加心血管病病殘率和死亡率，在中位數(shù)11年的療程中，磺脲類藥物(氯磺丙脲、格列本脲)強化治療組與傳統(tǒng)治療組相比較，中位數(shù)HbA1c分別為7.0%及 7.9%。心肌梗死的相對危險性于強化治療組亦下降了12%，但尚未達到統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.052) 。澳大利亞MONICA多中心研究也顯示磺脲類藥物對心臟事件并無不利影響。Gangji等[8]薈萃分析比較格列本脲和胰島素的心血管事件發(fā)生情況，結(jié)果顯示格列本脲并不增加心血管事件發(fā)生和死亡。另外，缺血時KATP通道開放，可保障 K+外流，可減少缺血性室顫?；请孱愃幬镞€可減少梗死后病殘率和死亡率。因而我國《共識》[6]推薦：對于一般未發(fā)生心臟事件的2型糖尿病患者，根據(jù)病情選用磺脲類藥物治療是安全的；對于有心血管病高危因素的患者或以往已發(fā)生過心肌梗死者，如用磺脲類藥物宜選擇格列美脲、格列齊特或格列吡嗪，而不用格列本脲；對發(fā)生急性心肌梗死的患者，在急性期盡可能用靜脈滴注胰島素控制高血糖，繼之以皮下注射胰島素。

磺脲類藥物的療效及安全性被很多大規(guī)模研究證實，而DPP-4抑制劑無長期試驗結(jié)果及心血管轉(zhuǎn)歸試驗報告。2012年The American Journal of Cardiology上發(fā)表的薈萃分析[9]指出：相對于其他常規(guī)口服降糖藥，在心血管風(fēng)險方面西格列汀有相對降低；沙格列汀、維格列汀是相似的；阿格列汀甚至可能有相反的作用。與安慰劑相比，DPP-4抑制劑并未顯示出心血管風(fēng)險的降低。薈萃分析還明確指出目前基于的研究規(guī)模都較小，且缺乏患者的詳細資料，解釋這一問題還需要充足的有效力的隨機對照試驗(RCTs)。

對胰島B細胞凋亡的影響

UKPDS的結(jié)果顯示，對于糖尿病患者，無論使用飲食治療、二甲雙胍還是磺脲類藥物，B細胞衰竭的速度都是相同的。目前，已經(jīng)在動物模型中證實GLP-1及其類似物、DPP-4抑制劑、有促進胰島B細胞增殖、新生及抗胰島B細胞凋亡的功能[10]。但在人體的該作用還有待證實。

安全性

磺脲類藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率低，約2%～5%，第二代磺脲類藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較第一代更低一些。磺脲類藥物主要不良反應(yīng)為低血糖、胃腸不適和體重增加。其他少見的不良反應(yīng)包括膽汁淤積性黃疸、肝功能異常、白細胞減少、粒細胞缺乏、貧血、血小板減少、皮疹等。

人們對DPP-4抑制劑安全性的認識不及磺脲類藥物。一項旨在評價西格列汀安全性和耐受性的研究中，741例患者經(jīng)過24周的隨機、雙盲、安慰劑的評價，結(jié)果表明，與安慰劑組相比，西格列汀組無明顯的不良反應(yīng)，也無惡心、嘔吐、低血糖等情況發(fā)生，僅偶見一些便秘、咽炎、鼻炎、肌痛、關(guān)節(jié)痛、高血壓、頭暈等癥狀，但基本上為輕、中度[11]。

自2006年10月～2009年2月，美國食品藥物管理局(FDA)不良事件報告系統(tǒng)共接到88例患者使用西格列汀或西格列汀/雙胍類復(fù)方制劑后出現(xiàn)急性胰腺炎的報告，F(xiàn)DA已完成了對這些報告的評估。其中有58例患者(占急性胰腺炎報告總數(shù)的66%)接受住院治療，其中4例被送往重癥監(jiān)護室，且發(fā)現(xiàn)2例出血性或壞死性胰腺炎。值得關(guān)注的是，報告中有19例胰腺炎病例(占21%)是在服用藥后30天內(nèi)發(fā)生的，另外還有47例在停藥后不良反應(yīng)消失。有45例(占51%)報告中的患者至少存在1種胰腺炎的風(fēng)險因素，如糖尿病、肥胖、高膽固醇、高甘油三酯。

DPP-4 屬于絲氨酸蛋白酶類，存在于T細胞表面，通過和其他膜分子相互作用來促進T細胞活化和增殖。目前對DPP-4的內(nèi)源性底物的認識也有限，到底還有多少未知的DPP-4內(nèi)源性底物，是否DPP-4介導(dǎo)的降解是它們主要的消除途徑，這些問題都需要進一步的深入研究。體外研究[12]表明，很多神經(jīng)肽、生長因子和細胞因子都是DPP-4的底物，而他們的抑制可能會引起血壓升高，神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)和過敏反應(yīng)等。臨床對DPP-4抑制劑做了大量的研究，只發(fā)現(xiàn)有些患者出現(xiàn)輕微的咳嗽、疲勞等不良反應(yīng)，尚未發(fā)現(xiàn)任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)[13]。抑制了這樣一個多功能的酶，而未出現(xiàn)任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)，是短期作用還是長期結(jié)果？這就需要臨床長期密切觀察，尤其對免疫功能影響及與腫瘤等的關(guān)系，以便進一步確認其安全性。

綜上所述，磺脲類藥物不會被DPP-4抑制劑所替代，仍然是2型糖尿病患者降糖的一線用藥之一；而且兩者作用機理并非完全相同，合理的聯(lián)合用藥仍可相得益彰。DPP-4抑制劑作為治療糖尿病的最新藥物之一，有著改善糖脂代謝、減少B細胞凋亡、減輕體重、低血糖風(fēng)險小等的特點。但由于應(yīng)用時間及經(jīng)驗有限，其療效和安全性有待進一步確證。而磺脲類藥物是有充分循證證據(jù)的核心治療藥物。相比其他口服藥物，該類藥物降糖效果明確，可使HbA1c下降1.0%～2.0%，且具有起效快的優(yōu)勢。另外從經(jīng)濟學(xué)的角度講，DPP-4抑制劑的花費是普通磺脲類藥物的10余倍。2008年底《美國糖尿病協(xié)會和歐洲糖尿病聯(lián)盟(ADA/EASD)2型糖尿病治療共識》第一次把二甲雙胍、磺脲類藥物及胰島素明確列為有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的核心治療藥物。《中國2型糖尿病防治指南》也指出磺脲類藥物可作為非超重2型糖尿病患者的一線用藥，這是符合中國國情的。因為中國的糖尿病患者較少像歐美國家的患者那樣以明顯的肥胖和胰島素抵抗為主要特點。當(dāng)然，我們同時也不排斥像DPP-4抑制劑等新藥的開發(fā)和應(yīng)用，并期待它們有更好的療效，與經(jīng)典降糖藥物一起為廣大糖尿病患者提供福音。

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2012-11-14 接受日期：2012-11-28