上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 姜慧婷 楊婉花

糖尿病的治療費(fèi)用極其高昂，其直接和間接費(fèi)占整個(gè)國(guó)家衛(wèi)生保健費(fèi)用的2％～6％。因此，糖尿病患者安全、有效、經(jīng)濟(jì)用藥極其重要，如何針對(duì)糖尿病的不同人群，選擇具有良好經(jīng)濟(jì)學(xué)效益的治療藥物，是當(dāng)前需要重視并解決的問(wèn)題。

DPP-4抑制劑

近年來(lái)新開(kāi)發(fā)的一系列新型降糖藥物，包括GLP-1類(lèi)似物和DPP-4抑制劑，都希望能夠通過(guò)GLP-1通路來(lái)起到降血糖作用[1]，GLP-1及其受體與DPP-4成為2型糖尿病新的治療靶點(diǎn)。

DPP-4抑制劑作為一種新型口服降糖藥物，作用機(jī)制獨(dú)特、服用方便、安全耐受。一方面可增加B細(xì)胞對(duì)葡萄糖刺激的敏感性和早時(shí)相胰島素分泌，且不增加胰島素分泌總量，改善B細(xì)胞功能；另一方面，降低A細(xì)胞不適當(dāng)升高的胰升糖素分泌，降低空腹（FPG）和餐后血糖（PPG）水平。已有的臨床試驗(yàn)證明，在單藥或聯(lián)合二甲雙胍、磺脲類(lèi)藥物、噻唑烷二酮類(lèi)藥物和胰島素使用時(shí)，均能持續(xù)有效地降低糖化血紅蛋白水平、FPG和PPG。同時(shí)可以改善胰島功能的紊亂，不增加體重和低血糖風(fēng)險(xiǎn)，安全性和耐受性良好。

ADA認(rèn)為DPP-4抑制劑與二代磺脲類(lèi)藥物、噻唑烷二酮類(lèi)藥物、GLP-1類(lèi)似物一樣，可與二甲雙胍聯(lián)用治療單用二甲雙胍血糖控制不佳的患者，或者在不適用于二甲雙胍的人群（如腎損傷）中作為一線藥物，或者用于三藥聯(lián)合治療[2]。西格列?。⊿itagliptin）、維格列?。╒ildagliptin）、沙格列?。⊿axagliptin）是目前研究最為深入并已應(yīng)用于臨床的DPP-4抑制劑，另外尚有多個(gè)同類(lèi)藥物處于研發(fā)或剛剛批準(zhǔn)上市[3]，但其成本-效果比值是否優(yōu)于其他藥物需要進(jìn)一步研究。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

近十幾年來(lái)，醫(yī)藥工業(yè)迅速發(fā)展，藥物品種與日俱增，治療同一種疾病的藥物至少有幾十種，加之配伍及其他醫(yī)療方案的不斷創(chuàng)新，選擇合適的治療方案成為社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)。各國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)費(fèi)用年增長(zhǎng)率明顯高于國(guó)家財(cái)政增長(zhǎng)率，衛(wèi)生保健中的經(jīng)濟(jì)問(wèn)題，特別是有關(guān)藥物治療的費(fèi)用問(wèn)題成為社會(huì)焦點(diǎn)。利用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)選擇合適的治療方案，有助于合理分配、使用有限的衛(wèi)生經(jīng)費(fèi)，提高其費(fèi)用-成本價(jià)值。

長(zhǎng)期以來(lái)，藥品的研制開(kāi)發(fā)及利用首要考慮的是安全性和有效性。隨著人類(lèi)社會(huì)衛(wèi)生保健需求日益增加，藥物治療費(fèi)用的迅速增長(zhǎng)已經(jīng)成為妨礙各國(guó)衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展的沉重負(fù)擔(dān)。因此，藥物的選用原則，除高效和安全外，藥物治療的費(fèi)用問(wèn)題（經(jīng)濟(jì)因素）作為指導(dǎo)臨床治療決策和合理用藥的一個(gè)方面，近年備受關(guān)注。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)（PE）是以衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)為基礎(chǔ)而發(fā)展建立的一門(mén)新型邊緣學(xué)科。它是將經(jīng)濟(jì)學(xué)原理和方法應(yīng)用于評(píng)價(jià)臨床藥物的治療過(guò)程，并以此指導(dǎo)臨床醫(yī)生制定出合理的效果處方為主要宗旨的應(yīng)用科學(xué)。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的主要目的不是片面地追求藥物資源的最大節(jié)約，而是確保藥物資源的充分利用，以實(shí)現(xiàn)健康狀況的最大改善，即用有限的藥物資源獲得最大的健康水平。成本分析和收益評(píng)價(jià)是研究的兩大要素，就是在成本和收益之間尋求一個(gè)最佳點(diǎn)，達(dá)到合理分配社會(huì)資源的目的。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的方法主要有4種：最小成本分析（CMA）、成本-效益分析（CEA）、成本-效果分析（CBA）、成本-效用分析（CUA ）[4]。成本-效果分析和成本-效用分析是各個(gè)國(guó)家都推薦的方法[5]，其中成本-效果分析比較常用，成本-效用分析則是近年來(lái)較受推崇的評(píng)價(jià)方法，是未來(lái)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的熱點(diǎn)[2]。運(yùn)用模型進(jìn)行預(yù)測(cè)也是很多國(guó)家都允許的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法，特別是在缺乏臨床數(shù)據(jù)時(shí)，大多數(shù)國(guó)家推薦適用標(biāo)準(zhǔn)療法或常用療法作為基本對(duì)照[3]。因此，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)可稱(chēng)為評(píng)定藥物治療成本的科學(xué)，也是改善臨床用藥和醫(yī)療決策的信息基礎(chǔ)。在指導(dǎo)臨床合理用藥，控制藥品費(fèi)用中發(fā)揮重要的作用。

DPP-4抑制劑的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

1.與傳統(tǒng)口服降糖藥的比較

歐洲六國(guó)聯(lián)合進(jìn)行的一項(xiàng)Sitagplitin與傳統(tǒng)口服藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)比較，采用JADE（The Januvia Diabetes Economic）模型，藥物費(fèi)用、不良反應(yīng)費(fèi)用及并發(fā)癥直接相關(guān)費(fèi)用取用各自國(guó)家的數(shù)額，貼現(xiàn)率也取各自國(guó)家的規(guī)定值。模型設(shè)計(jì)中，包括心肌梗死、充血性心衰、中風(fēng)等不良反應(yīng)的發(fā)生及危險(xiǎn)因素（血脂、低血壓、增加體重等）的控制，都對(duì)費(fèi)用和生命質(zhì)量有影響。 設(shè)計(jì)的三條比較路線：①與羅格列酮比較：二甲雙胍→二甲雙胍＋Sitagliptin/羅格列酮→二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素→強(qiáng)化胰島素治療。二甲雙胍+Sitagliptin/羅格列酮后部分由于初始效果不理想或不良反應(yīng)直接進(jìn)入二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素治療（此比例提前設(shè)定）。②與SU比較：除將羅格列酮換成SU外，其他與路線①步驟相同。③與SU比較：二甲雙胍→二甲雙胍＋Sitagliptin/SU→二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素→強(qiáng)化胰島素治療。在二甲雙胍+Sitagliptin/SU后部分換用二甲雙胍+羅格列酮→二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素→強(qiáng)化胰島素治療，換用二甲雙胍+羅格列酮后部分也提前進(jìn)入二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素→強(qiáng)化胰島素治療。

結(jié)果顯示，路線①中，Sitagliptin（相比羅格列酮）使質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）增加了0.020～0.089，不論總費(fèi)用的增加或減少，Sitagliptin都具有絕對(duì)的經(jīng)濟(jì)性，在三個(gè)國(guó)家相比羅格列酮能夠節(jié)省費(fèi)用或增量成本效果比（ICER）≤€4766/QALY。路線2中QALY增加了0.037～0.110，加用Sitagliptin使費(fèi)用的大量增加后，此方案仍然具有經(jīng)濟(jì)性€5949～€20350/QALY。路線3中QALY增加了0.049～0.118，結(jié)果與路線2類(lèi)似，Sitagliptin仍然是具有經(jīng)濟(jì)性的方案€6029～€13655/QALY。當(dāng)改變臨床療效、費(fèi)用、并發(fā)癥和低血糖的效用值進(jìn)行敏感性分析時(shí)，結(jié)果變化不大。所以在一定的閾值范圍內(nèi)（如英國(guó)￡20000～￡30000），相比SU和TZD，在初始二甲雙胍控制血糖不理想的情況下聯(lián)用Sitagliptin是很具有經(jīng)濟(jì)性的選擇，特別是與TZD相比具有絕對(duì)的經(jīng)濟(jì)性，可減少醫(yī)療用費(fèi)用[6]。

此項(xiàng)分析中對(duì)模型的描述非常詳盡，對(duì)用藥變化、不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生等使QALY改變進(jìn)行了深入分析。但有評(píng)論認(rèn)為，在采用胰島素之前沒(méi)有采用Sitagliptin+SU+二甲雙胍三藥聯(lián)合是設(shè)計(jì)的不足。另有文獻(xiàn)也對(duì)Sitagliptin與TZD類(lèi)藥物進(jìn)行了經(jīng)濟(jì)學(xué)比較（只能得到摘要），結(jié)論相似。而制藥公司向SMC（蘇格蘭醫(yī)藥協(xié)會(huì)）提供的Sitagliptin/TZD+二甲雙胍+SU的模型預(yù)測(cè)兩藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)比較中，得到了很低的ICER，SMC在指出模型的問(wèn)題及限制性后仍然接受了這份經(jīng)濟(jì)學(xué)比較的文件[7]。

加拿大的一項(xiàng)糖尿病二線藥物（SU/TZD/DPP-4抑制劑/胰島素）的成本-效果分析，沒(méi)有納入DPP-4抑制劑減少不良反應(yīng)對(duì)QALY的影響，因而其結(jié)果是SU是最具經(jīng)濟(jì)性的二線藥物，DPP-4抑制劑雖然在降低SU類(lèi)藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)有優(yōu)勢(shì)，但是由于沒(méi)有完整的安全性資料和巨大的成本費(fèi)用而未被推薦[8]。

2.與胰島素的比較

波蘭的一項(xiàng)Saxagliptin與中性魚(yú)精蛋白胰島素的成本-效果分析，分別聯(lián)合MF或SU治療單用血糖控制不良的患者，采用Cardiff模型進(jìn)行分析。其中費(fèi)用的計(jì)算只考慮直接醫(yī)療費(fèi)用，已發(fā)表文獻(xiàn)中體重增加、嚴(yán)重低血糖和對(duì)注射的恐懼等負(fù)面作用的影響都納入分析中，并對(duì)基于貼現(xiàn)率、血紅蛋白閾值、低血糖發(fā)生率、胰島素用量、體重影響等效用，進(jìn)行單因素敏感分析；對(duì)性別、年齡、并發(fā)癥的費(fèi)用、胰島素的體重影響等進(jìn)行雙因素敏感分析。結(jié)果顯示，Saxagliptin和胰島素在聯(lián)用MF時(shí)，前者具有良好的經(jīng)濟(jì)性，$9966/QALY，聯(lián)用SU時(shí)$8953。在意愿支付值為$36300時(shí)，相比胰島素+二甲雙胍+SU，Saxagliptin的三藥聯(lián)用有74％和76％的可能性是更具有經(jīng)濟(jì)性的選擇。

在進(jìn)行敏感度分析時(shí)，雖然ICER總在$18150范圍內(nèi)，但是在移除對(duì)使用胰島素的恐懼的影響，基線糖化血紅蛋白降至7％及移除胰島素的所有不良作用（增加體重、注射恐懼、低血糖事件）時(shí)，ICER將分別升至$12938/QALY、$14640/QALY、$13038/QALY[9]。在一定程度上說(shuō)明Saxagliptin并不具有穩(wěn)定的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，容易受其他因素的影響。此項(xiàng)研究的不足還包括產(chǎn)生隊(duì)列的人數(shù)相對(duì)較少（1000人）和費(fèi)用計(jì)算的欠缺（缺少間接與隱性成本），此兩項(xiàng)都將對(duì)此項(xiàng)分析的精確性產(chǎn)生影響。另外，由于胰島素對(duì)控制血糖的重要地位，不推薦直接進(jìn)行二者的經(jīng)濟(jì)學(xué)比較。推薦通過(guò)比較分析來(lái)明確何種條件下將該類(lèi)藥物與其他藥物聯(lián)用，在控制血糖與預(yù)防并發(fā)癥的基礎(chǔ)上延遲胰島素介入治療，或者明確聯(lián)用該藥物補(bǔ)充胰島素治療的不足是否比聯(lián)用其他藥物更具經(jīng)濟(jì)性。

3.與GLP-1類(lèi)似物的比較

美國(guó)的一項(xiàng)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究比較中，分別選用GLP-1類(lèi)似物Exenatide、Sitagliptin和格列本脲作為二線治療藥物聯(lián)合二甲雙胍的方案（模型中設(shè)置血糖控制仍不理想的情況下?lián)Q用羅格列酮或NPH胰島素），計(jì)入包括體重改變、低血糖、惡心等胃腸道反應(yīng)、上呼吸道感染及注射所帶來(lái)的負(fù)面作用，按照2008年的治療費(fèi)用進(jìn)行模擬。發(fā)現(xiàn)三種治療策略在主要健康結(jié)果中有相同的收益，差異存在于不良反應(yīng)方面，表現(xiàn)在生命質(zhì)量的改變。與格列本脲相比，Sitagliptin增加的費(fèi)用為 $20213/人，Exenatide為 $23849/人，主要的差異為藥物費(fèi)用。與格列本脲相比，Sitagliptin的ICER比為$169572/QALY，而Exenatide由于注射的不良反應(yīng)和較高的藥物價(jià)格使得其成為不具有經(jīng)濟(jì)性的選擇。在敏感性分析中，將注射帶來(lái)的負(fù)面作用降為0，結(jié)果將出現(xiàn)改變，其ICER比為 $932308/QALY，當(dāng)藥物價(jià)格進(jìn)一步下降25％，其經(jīng)濟(jì)性將超過(guò)Sitagliptin，相比具有微弱的優(yōu)勢(shì)$167002/QALY。再假設(shè)藥物引起的體重改變有終生影響（仍不考慮注射的負(fù)面作用），Exenatide也更具有經(jīng)濟(jì)性。說(shuō)明相比SU與DPP-4抑制劑，GLP-1類(lèi)似物所具有的優(yōu)勢(shì)在于降低體重；而DPP-4抑制劑具有的優(yōu)勢(shì)在于口服的便利性[10]。

歐洲的學(xué)者利用CORE糖尿病模型進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，在傳統(tǒng)口服治療糖尿病藥物失敗時(shí)，相比Exenatide聯(lián)用Liraglutide可增加0.12～0.17QALY，減少與糖尿病相關(guān)的大多數(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率；治療費(fèi)用與并發(fā)癥相關(guān)費(fèi)用，Liraglutide相比Exenatide增加€1023～€1866；增加每個(gè)QALY的費(fèi)用為瑞士（€6902）、丹麥（€11805）、挪威（€13546）、芬蘭（€8459）；荷蘭（€8119）、奧地利（€8516）。因此認(rèn)為，從醫(yī)療保健費(fèi)用支付方觀察，Liraglutide比Exenatide更經(jīng)濟(jì)[11]。那么相比Liraglutide，Sitagliptin是否更有經(jīng)濟(jì)性則需要重新比較。

另有一篇英國(guó)的文獻(xiàn)顯示，Liraglutide（1.2mg和1.8mg）相比Sitagliptin在增加一個(gè)QALY的費(fèi)用分別為￡9851和￡10465。在意愿支付值為￡20000時(shí)，相比Sitagliptin，在77％和85％的事件中Liraglutide會(huì)被作為具有經(jīng)濟(jì)性的選擇。當(dāng)意愿支付值升至￡30000，這一比率也將提升至82％和92％。此研究中Liraglutide相比Sitagliptin增加的QALY主要來(lái)源于對(duì)血糖的降低程度和減輕體重的影響，不認(rèn)為皮下注射對(duì)Liraglutide和Sitagliptin的效用產(chǎn)生影響[12]。

根據(jù)研發(fā)單位公布的Byetta與Bydureon（長(zhǎng)效緩釋制劑）的為期30周的比較研究結(jié)果：Bydureon每周只需注射一次，且降低HbA1c效果強(qiáng)于Byetta。所以分析現(xiàn)有的安全性和有效性數(shù)據(jù)，認(rèn)為Bydureon更有發(fā)展前景。那么DPP-4抑制劑與GLP-1類(lèi)似物這兩類(lèi)藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，需要進(jìn)行重新設(shè)定條件，特別是對(duì)注射的負(fù)面作用對(duì)QALY的影響，此種情況下的DPP-4抑制劑較其是否更有經(jīng)濟(jì)性，還需要更多證據(jù)支持的重新評(píng)價(jià)[13]。

總 結(jié)

從以上各類(lèi)比較的結(jié)果可以看出，傳統(tǒng)藥物的不良反應(yīng)和GLP-1類(lèi)似物注射的不便性，是進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)比較的重要影響因素，特別是現(xiàn)今新型藥物（GLP-1類(lèi)似物和DPP-4抑制劑）對(duì)不良反應(yīng)的作用更受到重視，使得其對(duì)QALY的貢獻(xiàn)，有可能逆轉(zhuǎn)其價(jià)格較高帶來(lái)的劣勢(shì)，從而成為具有經(jīng)濟(jì)性的選擇[14]。

截至目前，一直沒(méi)有關(guān)于DPP-4抑制劑的完整且系統(tǒng)的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，只有個(gè)別地區(qū)關(guān)于某種藥物的成本-效果分析/成本-效用分析[15]，因而無(wú)法準(zhǔn)確定位DPP-4抑制劑的經(jīng)濟(jì)性。在進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)比較時(shí)，特別是使用模型進(jìn)行預(yù)測(cè)，一般只能選擇兩三個(gè)藥物同時(shí)進(jìn)行比較，那么如果沒(méi)有選擇某類(lèi)藥物中最具經(jīng)濟(jì)性的藥物進(jìn)行比較，因而無(wú)法明確兩類(lèi)藥物哪一類(lèi)更具經(jīng)濟(jì)性，使得一些決策無(wú)法憑借經(jīng)濟(jì)學(xué)比較的結(jié)果進(jìn)行，如DPP-4抑制劑與GLP-1類(lèi)似物究竟誰(shuí)是更具經(jīng)濟(jì)性的選擇，對(duì)于醫(yī)生和患者的選用是至關(guān)重要的，但目前仍然沒(méi)有特別權(quán)威的定論。對(duì)于DPP-4抑制劑同類(lèi)藥物的經(jīng)濟(jì)性比較也沒(méi)有完整的概述，主要原因在于臨床證據(jù)的積累不足。另外，有學(xué)者認(rèn)為未來(lái)DPP-4抑制劑應(yīng)用發(fā)展方向很可能是，在糖尿病早期增加復(fù)方藥物的使用[16]，這也要求積累更多的新藥安全性和有效性的證據(jù)，進(jìn)行系統(tǒng)的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)來(lái)明確其在2型糖尿病中的地位，指導(dǎo)應(yīng)用。

DPP-4抑制劑類(lèi)新藥的問(wèn)世為2型糖尿病的治療開(kāi)辟了新的途徑和新思路，希望能有更多的相關(guān)的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)資料和證據(jù)，來(lái)正確地指導(dǎo)臨床合理使用，優(yōu)化治療方案，控制藥品費(fèi)用，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

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