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        頭孢替坦二鈉的體外抗菌活性研究

        2012-09-18 06:57:32楊信怡胡辛欣婁人慧劉京芳李聰然張偉新宋坤改母立新陳慧貞游雪甫
        中國醫(yī)藥指南 2012年13期
        關鍵詞:吡肟產(chǎn)酶陰性菌

        楊信怡 胡辛欣 婁人慧 劉京芳 李聰然 張偉新 宋坤改 母立新 陳慧貞 游雪甫*

        (中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 醫(yī)藥生物技術研究所,北京 100050)

        頭孢替坦,別名雙硫唑甲氧頭孢菌素,為半合成頭霉素類衍生物,藥用形式為二鈉鹽,屬注射用二代頭孢菌素。頭孢替坦二鈉最早由日本山之內(nèi)制藥株式會社開發(fā),20世紀80年代在日本上市,后授權(quán)瑞典阿斯利康在日本以外的國家上市,國際上注冊的商品名有Cefotan和Apatef等[1]。2007年,美國Abraxis制藥公司的頭孢替坦二鈉注射液(仿制藥)獲FDA批準在美上市。目前,該品種在最新的日本藥局方16版和美國藥典34版中均有收錄,因在我國尚未上市,中國藥典無收錄。頭孢替坦二鈉分子量為619.59(C17H15N7Na2O8S4),血漿蛋白結(jié)合率高,半衰期長,抗菌譜廣,對革蘭陰性菌和厭氧菌抗菌活性強,對革蘭陽性菌作用較弱,對質(zhì)粒或染色體介導的β-內(nèi)酰胺酶十分穩(wěn)定[2]。隨著該品種專利到期,部分國內(nèi)制藥企業(yè)開始仿制并進入臨床前評價階段。本研究以2008~2009年從北京地區(qū)各醫(yī)院分離的20種共663株臨床常見病原菌為對象,以四種頭孢菌素為對照藥,對一種國產(chǎn)頭孢替坦二鈉的體外抗菌活性進行評價。

        1 材料與方法

        1.1 藥物及配制

        頭孢替坦二鈉,批號YJ090701,重慶市慶余堂制藥有限公司生產(chǎn)。對照藥包括:頭孢美唑鈉(二代頭孢),批號JPA0401,日本第一三共普樂發(fā)株式會社生產(chǎn);頭孢唑啉鈉(一代頭孢),批號K0905556,華北制藥股份有限公司生產(chǎn);頭孢哌酮鈉(三代頭孢),批號0909062,麗珠集團麗珠制藥廠生產(chǎn);鹽酸頭孢吡肟(四代頭孢),批號09050211,悅康藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)。藥物配制時按各自實際活性藥物計算。

        1.2 培養(yǎng)基和試劑

        CAMH肉湯、腦心浸液培養(yǎng)基均為美國BD公司產(chǎn)品。MH瓊脂、營養(yǎng)肉湯、中國藍瓊脂培養(yǎng)基均購自中國藥品生物制品檢定所。

        1.3 細菌

        受試菌株主要為實驗室保存典型菌株及2008-2009年從北京地區(qū)醫(yī)院收集的20種共663株臨床分離菌(其中產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株535株),革蘭陽性菌有:金黃色葡萄球菌37株(34株產(chǎn)酶,MSSA 21株、MRSA 16株)、表皮葡萄球菌35株(8株產(chǎn)酶,MSSE 18株、MRSE 17株)、化膿鏈球菌18株(均不產(chǎn)酶)、肺炎鏈球菌19株(均不產(chǎn)酶,耐青霉素肺炎鏈球菌PRSP 8株)、糞腸球菌18株(1株產(chǎn)酶)和屎腸球菌19株(均不產(chǎn)酶)。革蘭陰性菌有:大腸埃希菌55株(均產(chǎn)酶,產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌26株)、肺炎克雷伯桿菌56株(均產(chǎn)酶,產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯桿菌26株)、銅綠假單胞菌37株(均產(chǎn)酶)、鮑曼不動桿菌37株(均產(chǎn)酶)、奇異變形桿菌37株(22株產(chǎn)酶)、普通變形桿菌37株(36株產(chǎn)酶)、陰溝腸桿菌37株(均產(chǎn)酶)、產(chǎn)氣腸桿菌37株(均產(chǎn)酶)、聚團腸桿菌17株(16株產(chǎn)酶)、弗勞地枸櫞酸桿菌37株(均產(chǎn)酶)、異型枸櫞酸桿菌37株(36株產(chǎn)酶)、雷極普魯菲登桿菌19株(均產(chǎn)酶)、摩根摩根氏菌37株(33株產(chǎn)酶)和粘質(zhì)沙雷氏菌37株(均產(chǎn)酶)。細菌β-內(nèi)酰胺酶采用硝噻吩紙片鑒定,細菌超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)鑒定按照CLSI推薦方法進行。

        質(zhì)控菌選用金黃色葡萄球菌ATCC29213、肺炎鏈球菌ATCC49619、糞腸球菌ATCC29212、大腸埃希菌ATCC25922、ATCC35218(產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶)、肺炎克雷伯桿菌ATCC700603(產(chǎn)ESBLs)、銅綠假單胞菌ATCC27853。質(zhì)控菌MIC均在CLSI參考范圍內(nèi)。

        1.4 儀器

        多點接種器為英國Denley公司產(chǎn)品;自動分裝器為美國Oxford公司產(chǎn)品;二氧化碳培養(yǎng)箱為美國Forma公司產(chǎn)品;超低溫冰箱為日本Sanyo公司產(chǎn)品;IKA MS2型液體渦漩混合器為廣州儀科實驗室技術公司產(chǎn)品。

        1.5 最低抑菌濃度(MIC)測定

        參照CLSI推薦方法,采用平皿二倍稀釋法和多點接種器進行MIC測定[3]。藥物用CAMH肉湯二倍稀釋成各種所需濃度,分別加適量到平皿中,MH瓊脂培養(yǎng)基溶化后定量注入含藥液的平皿內(nèi)混勻,藥物的終濃度分別為0.03,0.06,0.125,0.25…128 μg/mL,肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌的培養(yǎng)基中含5%脫纖維羊血。受試菌用營養(yǎng)肉湯或腦心浸液隔夜增菌,試驗時,菌液適當稀釋,多點接種器接種試驗菌(接種量為104 CFU/點)于含藥瓊脂表面,干燥后置35℃恒溫培養(yǎng)18~24h后觀察結(jié)果,無菌落生長的平皿中所含藥物的最小濃度即為MIC。

        表1 頭孢替坦二鈉及其對照藥對663株臨床分離菌的MIC測定(μg/mL)

        續(xù)表1

        2 結(jié) 果

        試驗結(jié)果表明,頭孢替坦二鈉為廣譜抗菌活性,對663株臨床分離菌具有不同程度的抗菌作用,對517株革蘭陰性菌普遍具有較強的抗菌作用,對146株革蘭陽性菌的抗菌活性較弱。對耐甲氧西林葡萄球菌抗菌活性弱,而對產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌抗菌作用較強,結(jié)果見表1~表3。

        頭孢替坦二鈉對37株金黃色葡萄球菌的抗菌活性較弱,MIC50、MIC90值分別為8μg/mL、>128μg/mL,抗菌活性弱于四種對照藥。頭孢替坦二鈉對21株MSSA有一定抗菌作用,MIC50、MIC90值均為8μg/mL,弱于四種對照藥;對16株MRSA的抗菌作用弱,MIC50、MIC90值均>128 μg/mL。

        頭孢替坦二鈉對35株表皮葡萄球菌的抗菌活性較弱,MIC50、MIC90值分別為32μg/mL、64μg/mL,對18株MSSE和17株MRSE的MIC50、MIC90值分別為16μg/mL、32μg/mL和32μg/mL、128μg/mL,抗菌活性弱于四種對照藥。

        頭孢替坦二鈉對18株化膿鏈球菌、19株肺炎鏈球菌有一定抗菌作用,MIC50值均為4μg/mL,抗菌活性弱于四種對照藥。頭孢替坦二鈉對18株糞腸球菌、19株屎腸球菌的抗菌活性弱,MIC50、MIC90值均>128μg/mL。

        頭孢替坦二鈉對55株大腸埃希菌、56株肺炎克雷伯桿菌的抗菌作用強,MIC50、MIC90值均為0.125μg/mL、4μg/mL,抗菌活性優(yōu)于四種對照藥。頭孢替坦二鈉對26株產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌和26株產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯桿菌也有較好抗菌作用,MIC50、MIC90值分別為1.4μg/mL和0.5μg/mL、8μg/mL,抗菌活性強于四種對照藥。

        頭孢替坦二鈉對37株奇異變形桿菌的抗菌活性強,MIC50、MIC90值分別為0.06μg/mL、0.25μg/mL,抗菌活性強于鹽酸頭孢吡肟和頭孢美唑鈉,明顯優(yōu)于頭孢唑啉鈉和頭孢哌酮鈉;頭孢替坦二鈉對37株普通變形桿菌的抗菌活性較強,MIC50、MIC90值分別為0.125μg/mL、2μg/mL,抗菌活性稍弱于鹽酸頭孢吡肟,優(yōu)或遠優(yōu)于另三種對照藥。 頭孢替坦二鈉對37株陰溝腸桿菌的抗菌活性較強,MIC50、MIC90值分別為8μg/mL、128μg/mL,抗菌活性弱于頭孢哌酮鈉和鹽酸頭孢吡肟,明顯優(yōu)于頭孢美唑鈉和頭孢唑啉鈉。

        頭孢替坦二鈉對17株聚團腸桿菌的抗菌活性較強,MIC50、MIC90值分別為2μg/mL、>128μg/mL,抗菌活性與鹽酸頭孢吡肟相近,優(yōu)于另三種對照藥。

        頭孢替坦二鈉對37株弗勞地枸櫞酸桿菌的抗菌活性較強,MIC50、MIC90值分別為0.25μg/mL、128μg/mL,抗菌活性稍弱于鹽酸頭孢吡肟,優(yōu)于另三種對照藥。

        頭孢替坦二鈉對37株異型枸櫞酸桿菌的抗菌活性較強,MIC50、MIC90值分別為0.5μg/mL、128μg/mL,抗菌活性稍弱于鹽酸頭孢吡肟,強于另三種對照藥。

        頭孢替坦二鈉對19株雷極普魯菲登桿菌的抗菌活較強,MIC50、MIC90值分別為2μg/mL、32μg/mL,抗菌活性優(yōu)于鹽酸頭孢吡肟和頭孢美唑鈉,明顯優(yōu)于頭孢哌酮鈉和頭孢唑啉鈉。

        表2 頭孢替坦二鈉及其對照藥對甲氧西林敏感/耐藥葡萄球菌的MIC測定(μg/mL)

        頭孢替坦二鈉對37株摩根摩根氏菌抗菌活性較強,MIC50、MIC90值分別為2μg/mL、64μg/mL,抗菌活性和頭孢哌酮鈉相近,強于頭孢唑啉鈉和頭孢美唑鈉,弱于鹽酸頭孢吡肟。

        頭孢替坦二鈉對37株粘質(zhì)沙雷氏菌的抗菌活性較強,MIC50、MIC90值分別為1μg/mL、32μg/mL,抗菌活性稍弱于鹽酸頭孢吡肟,優(yōu)于另三種對照藥。

        頭孢替坦二鈉對37株銅綠假單胞菌、37株鮑曼不動桿菌、37株產(chǎn)氣腸桿菌的抗菌活性弱,MIC50、MIC90值均>128μg/mL。

        3 討 論

        與已有報道相似,MIC數(shù)據(jù)顯示頭孢替坦二鈉對革蘭陰性菌的抗菌作用較強,對革蘭陽性菌的抗菌作用較弱[1]。革蘭陰性菌中,頭孢替坦二鈉除對銅綠假單胞菌、產(chǎn)氣腸桿菌和鮑曼不動桿菌抗菌活性較弱外,對其余受試革蘭陰性菌均具有較高的抗菌活性。不同細菌的MIC分布情況,可一定程度上為該藥今后的臨床抗感染選擇提供參考。

        與對照藥比較,頭孢替坦二鈉對多數(shù)受試革蘭陰性菌的抗菌活性優(yōu)于對照的一、二、三代頭孢,但稍弱于四代頭孢鹽酸頭孢吡肟,其抗革蘭陰性菌的總體表現(xiàn)在受試的頭孢菌素中頗為突出。頭孢替坦二鈉對革蘭陽性菌的體外抗菌活性總體較弱,弱于4種對照藥。對于MRSA和MRSE,因耐藥機制由β-內(nèi)酰胺類低親和力的PBP2a介導,所以受試的五種頭孢菌素均無明顯抗菌活性[4]。

        總之,本研究中,頭孢替坦二鈉對各種產(chǎn)ESBLs 革蘭陰性菌的良好抗菌活性令人印象深刻,值得進一步評價其體外、體內(nèi)抗菌效應,期為我國臨床抗感染領域提供又一種用藥選擇。

        [1] Ward A,Richards DM.Cefotetan.A review of its antibacterial activity,pharmacokinetic properties and therapeutic use[J].Drugs.1985,30 (5):382-426.

        [2] Sirot D.Extended-spectrum plasmid-mediated beta-lactamases[J].J Antimicrob Chemother,1995,36 (Suppl A):19-34.

        [3] CLSI.Methodsfor Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria That Grow Aerobically: Approved Standard M7-A7.Wayne,Pennsylvania 19087-1898 USA[R].2007.

        [4] Truesdell SE,Zurenko GE,Laborde AL.Interaction of cephalosporins with penicillin-binding proteins of methicillin-resistant Staphylococcus aureus[J].J Antimicrob Chemother,1989,23 (Suppl D):13-19.

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