高微 王寧夫 沈蕓 葉顯華 楊建敏 童國(guó)新 徐鵬 鐘益剛

左室功能正常的不穩(wěn)定型心絞痛患者血清NT－pro－BNP水平的影響因素探討

高微 王寧夫 沈蕓 葉顯華 楊建敏 童國(guó)新 徐鵬 鐘益剛

目的探討左室功能正常的不穩(wěn)定型心絞痛患者血清NT－pro－BNP水平的影響因素。方法選取133例臨床診斷不穩(wěn)定型心絞痛患者，心超證實(shí)左室射血分?jǐn)?shù)＞50%，入院后收集患者的一般臨床資料，并行冠脈造影，任何一支主要血管狹窄＞75%定義為冠脈造影陽(yáng)性。所有患者采用羅氏CARDIAC proBNP+檢測(cè)儀測(cè)定NT－proBNP水平。結(jié)果采用多重線性回歸分析探討NT－proBNP水平的影響因素，納入變量包括患者年齡、性別、高血壓、抽煙、糖尿病、心房纖顫、冠脈支架置入(PCI術(shù))史、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)值、冠脈造影結(jié)果等。結(jié)果提示，年齡、心房纖顫和冠脈造影陽(yáng)性和NT－proBNP水平呈顯著正相關(guān)，其中冠脈造影結(jié)果對(duì)NT－proBNP水平的影響最大，心房纖顫其次，年齡的影響最小。結(jié)論冠狀動(dòng)脈狹窄可導(dǎo)致心功能正常的不穩(wěn)定型心絞痛患者血NT－proBNP水平顯著升高，同時(shí)，心房纖顫和年齡也是NT－proBNP水平升高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

不穩(wěn)定性心絞痛氨基末端腦鈉肽前體冠脈造影

B型腦鈉肽(BNP)是一種左心室張力增高時(shí)釋放的神經(jīng)激素，氨基末端腦鈉肽前體(NT－proBNP)是BNP釋放后裂解的一個(gè)片段，生物學(xué)上較BNP穩(wěn)定。最初的研究認(rèn)為，BNP在心力衰竭時(shí)由左心室大量分泌以調(diào)節(jié)水鈉排泄，2008年歐洲心力衰竭指南已將NT－proBNP作為急、慢性心力衰竭的診斷指標(biāo)之一［1］。近些年的研究發(fā)現(xiàn)，NT－proBNP水平亦與急性冠脈綜合征患者心肌缺血程度有關(guān)，有學(xué)者尚證實(shí)，一過(guò)性的心肌缺血也可導(dǎo)致NT－proBNP明顯升高［2，3］。對(duì)于左室收縮功能正常的不穩(wěn)定型心絞痛患者血清NT－pro－BNP的變化及其影響因素，尚不清楚，本文擬探討之。

材料與方法

1．研究對(duì)象:隨機(jī)選取筆者醫(yī)院2010年8月～2011年4月收住的133例臨床診斷不穩(wěn)定型心絞痛患者。入選標(biāo)準(zhǔn):①典型的心絞痛發(fā)作(入院前48h，持續(xù)時(shí)間＞5min)，且心電圖提示缺血性改變;②年齡＞18歲;③紐約心功能分級(jí)Ⅰ級(jí);④入院后心超證實(shí)左心室射血分?jǐn)?shù)＞50%。排除標(biāo)準(zhǔn):①急性心肌梗死，包括ST段抬高性心肌梗死及非ST段抬高性心肌梗死;②慢性腎功能不全;③1個(gè)月內(nèi)急性心肌梗死病史;④急性或慢性肝臟疾病;⑤急性或慢性感染性疾病，包括免疫性疾病和惡性腫瘤。符合上述標(biāo)準(zhǔn)患者入選本研究，所有患者均簽署知情同意書。

2．研究方法:收集所有患者的一般臨床資料，包括年齡、性別、既往史、膽固醇、血脂、血肌酐等。入院后予以心超檢查，測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。心房纖顫診斷根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖進(jìn)行診斷。所有患者均由經(jīng)驗(yàn)豐富的心臟介入醫(yī)師行冠脈造影，左主干狹窄＞50%或其他主要血管狹窄＞75%(前降支、回旋支、右冠)者判定為冠脈造影陽(yáng)性，予以血運(yùn)重建(PCI術(shù))。所有患者在行冠脈造影前抽取肝素化全血標(biāo)本，即刻采用羅氏CARDIAC proBNP+檢測(cè)儀測(cè)定NT－proBNP水平。其檢測(cè)范圍為60～9000pg/ml，在60～1200pg/ ml范圍內(nèi)，變異系數(shù)＜15%;在1200～9000pg/ml范圍內(nèi)，變異系數(shù)＜20%。NT－proBNP＜60pg/ml者以60pg/ml計(jì)算。

3．統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:連續(xù)變量資料的正態(tài)性采用K－S法檢驗(yàn)，正態(tài)性連續(xù)變量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s)進(jìn)行描述，組間分析采用獨(dú)立t檢驗(yàn);非正態(tài)性連續(xù)變量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù))描述，組間分析采用非參數(shù)M－H U法檢驗(yàn)。二分類變量組間分析采用卡方分析。采用多重線性回歸分析(進(jìn)入法)探討NT－proBNP水平的影響因素，納入變量包括患者年齡、性別、高血壓、抽煙、糖尿病、心房纖顫、PCI術(shù)史、LVEF值、冠脈造影結(jié)果等。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均采用SPSS 17.0軟件，P＜0．05認(rèn)為具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

入選患者的基線特征見(jiàn)表1。將所有患者分為冠脈造影陰性組和陽(yáng)性組，兩組間的年齡、男性、高血壓患者、糖尿病患者、抽煙患者、血肌酐水平、既往PCI史、心房纖顫患者以及LVEF無(wú)顯著差異。冠脈造影陰性組血NT－proBNP水平中位數(shù)為112pg/ml，陽(yáng)性組血NT－proBNP水平中位數(shù)為367．5 pg/ml，陽(yáng)性組患者NT－proBNP水平顯著高于陰性組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．001)。

采用多重線性回歸分析探討NT－proBNP水平的影響因素，納入變量包括患者年齡、性別、高血壓、抽煙、糖尿病、心房纖顫、PCI術(shù)史、LVEF值、冠脈造影結(jié)果等(表2)。結(jié)果提示，年齡、心房纖顫和冠脈造影陽(yáng)性和NT－proBNP水平呈顯著正相關(guān)，即高齡患者、心房纖顫患者及冠脈造影陽(yáng)性患者的NT－proBNP會(huì)顯著升高。進(jìn)一步分析標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)可發(fā)現(xiàn)，冠脈造影結(jié)果對(duì)NT－proBNP水平的影響最大(標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)為0．384)，心房纖顫其次(標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)為0．264)，年齡的影響最小(標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)為0．244)。

表1 入選患者基線特征

表2 多重線性回歸分析探討NT－proBNP水平的影響因素

討論

作為一種左心室張力增高時(shí)釋放的神經(jīng)激素，NT－proBNP在心力衰竭患者中的應(yīng)用價(jià)值已基本明確，其可以作為心力衰竭的診斷標(biāo)志物，亦可作為心力衰竭患者的長(zhǎng)期預(yù)后因子之一。同時(shí)，NT－proBNP水平亦受其他因素影響，譬如左室射血分?jǐn)?shù)、年齡、性別、腎功能、體重指數(shù)、冠脈狹窄程度等。因此，近年研究開(kāi)始關(guān)注NT－proBNP在不穩(wěn)定型心絞痛患者中的臨床應(yīng)用。本研究通過(guò)多重線性回歸分析，探討心功能正常的不穩(wěn)定型心絞痛患者的諸多臨床狀態(tài)對(duì)NT－proBNP水平的影響，發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈狹窄可導(dǎo)致NT－proBNP水平顯著升高，同時(shí)，心房纖顫和年齡也是NT－proBNP水平升高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。NT－pro－BNP是BNP的裂解產(chǎn)物，BNP對(duì)血壓調(diào)控、血容量調(diào)控以及鹽代謝具有重要意義。傳統(tǒng)認(rèn)為，當(dāng)心室腔充盈壓升高、心肌細(xì)胞受牽拉時(shí)，BNP會(huì)大量釋放。因此BNP測(cè)定對(duì)心力衰竭診斷具有重要價(jià)值，已被歐洲心力衰竭指南列為急、慢性心力衰竭的診斷指標(biāo)之一［1］。但近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)冠脈缺血亦可導(dǎo)致BNP合成增加。Goetze等［4，5］發(fā)現(xiàn)心功能正常的冠心病患者BNP和proBNP水平顯著升高，他們進(jìn)而將豬的冠狀動(dòng)脈前降支阻斷，發(fā)現(xiàn)BNPmRNA水平顯著升高3.5倍，認(rèn)為BNP的高表達(dá)是由急性缺氧引起。后來(lái)的臨床試驗(yàn)證實(shí)了這個(gè)結(jié)論［6］。本研究的結(jié)果與上述結(jié)論一致，提示在左室射血分?jǐn)?shù)正常時(shí)，心肌缺血亦會(huì)導(dǎo)致NT－proBNP升高。這種結(jié)論提示或許可以在臨床上利用NT－proBNP水平預(yù)測(cè)患者冠脈造影陽(yáng)性結(jié)果，并且預(yù)測(cè)冠心病患者長(zhǎng)期不良心血管事件的發(fā)生率。

國(guó)外一項(xiàng)關(guān)于性別、年齡和BNP的大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，女性、高齡會(huì)導(dǎo)致BNP水平顯著上升［7］。而國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)587名健康志愿者的研究也發(fā)現(xiàn)，NT－proBNP水平隨年齡增高呈逐漸上升趨勢(shì)，且在75歲以下各年齡組，女性NT－proBNP水平顯著高于男性［8］。本研究發(fā)現(xiàn)年齡和NT－proBNP水平呈正相關(guān)，與上述研究結(jié)論一致。本研究雖然未發(fā)現(xiàn)性別因素對(duì)NT－proBNP的顯著影響(標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)為0．250，P值為0．078)，但是通過(guò)數(shù)據(jù)，可以看出性別和NT－proBNP的關(guān)系趨勢(shì)是存在的，或許隨著樣本量的增大，性別和NT－proBNP的關(guān)系將會(huì)呈現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。心房纖顫導(dǎo)致NT－proBNP升高的機(jī)制尚不明確。有人認(rèn)為升高的BNP主要由心室分泌，因?yàn)樾姆坷w顫時(shí)心房收縮功能減退，從而導(dǎo)致心室充盈受損，心室舒張末期充盈壓升高，NT－proBNP的分泌亦隨之升高。Lee等［9］通過(guò)心超分析96例孤立性心房纖顫患者的左房容積指數(shù)、肺動(dòng)脈收縮壓、二尖瓣血流速度(E)/二尖瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)速度(E)等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)BNP的水平與左室功能不全相關(guān)。同時(shí)也有人認(rèn)為，BNP的分泌由心房產(chǎn)生。Inoue等［10］檢測(cè)了孤立性心房纖顫和正常對(duì)照人群的主動(dòng)脈、前室內(nèi)靜脈和冠狀竇的BNP水平，結(jié)果顯示心房纖顫患者冠狀竇內(nèi)BNP水平明顯高于前室內(nèi)靜脈，表明心房纖顫患者的BNP或許主要由心房分泌。但不管心房纖顫導(dǎo)致BNP升高的機(jī)制如何，臨床上已有人提出NT－proBNP可以作為心房纖顫管理的重要指標(biāo)之一［11］。本研究證實(shí)，在心功能正常的不穩(wěn)定型心絞痛患者中，心房纖顫可導(dǎo)致NT－proBNP顯著上升，而且心房纖顫對(duì)NT－proBNP的影響甚至要強(qiáng)于年齡，提示進(jìn)一步探討心房纖顫引起NT－proBNP升高的具體機(jī)制具有重要意義。

綜上所述，冠狀動(dòng)脈狹窄可導(dǎo)致心功能正常的不穩(wěn)定型心絞痛患者血NT－proBNP水平顯著升高，同時(shí)，心房纖顫和年齡也是NT－proBNP水平升高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因此對(duì)心功能正常的不穩(wěn)定型心絞痛患者，可用NT－proBNP進(jìn)行初步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以判斷患者的血管狹窄程度，但應(yīng)同時(shí)考慮到年齡和是否伴發(fā)心房纖顫等因素，而未來(lái)研究可進(jìn)一步探討NT－proBNP和血管狹窄的量化關(guān)系、NT－proBNP和不穩(wěn)定性患者預(yù)后的關(guān)系等。

1Dickstein K，Cohen－Solal A，F(xiàn)ilippatos G，et al．ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008［J］．Eur J Heart Fail，2008，10(10):933－989

2Navarro Estrada JL，Rubinstein F．NT－probrain natriuretic peptide predicts complexity and severity of the coronary lesions in patients with non－ST－elevation acute coronary syndromes［J］．Am Heart J，2006，151(5):1093，e1－7

3Pascual－Figal DA，Antolinos MJ，Bayes－Genis A，et al．B－type natriuretic peptide release in the coronary effluent after acute transient ischaemia in humans［J］．Heart，2007，93(9):1077－1080

4Goetze JP，Christoffersen C，Perko M，et al．Increased cardiac BNP expression associated with myocardial ischemia［J］．FASEB J，2003，17(9):1105－1107

5Goetze JP，Gore A，Miller CH，et al．Acute myocardial hypoxia increases BNP gene expression［J］．FASEB J，2004，18(5):1928－1930

6Pascual－Figal DA，Antolinos MJ，Bayes－Genis A，et al．B－type natriuretic peptide release in the coronary effluent after acute transient ischaemia in humans［J］．Heart，2007，93(9):1077－1080

7Redfield MM，Rodeheffer RJ，Jacobsen SJ，et al．Plasma brain natriuretic peptide concentration:impact of age and gender［J］．J Am Coll Cardiol，2002，40(5):976－982

8Pan B，Cai N，Li Q，et al．NT－proBNP concentration in Chinese apparently healthy individuals［J］．Chin J Lab Med，2006，29(11):23－26

9Lee SH，Jung JH，Choi SH，et al．Determinants of brain natri—uretic peptide levels in patients with lone atrial fibrillation［J］．Circ J，2006，70(1):100－104

10Inoue S，Murakami Y，Sano K，et al．Atrium as a source of brain natriuretic polypeptide in patients with atrial fibrillation［J］．J Card Fail，2000，6(2):92－96

11Marsiliani D，Buccelletti F，Carroccia A，et al．Natriuretic peptides and atrial fibrillation［J］．Eur Rev Med Pharmacol Sci，2010，14 (10):855－860

(收稿:2011－08－28)

(修回:2011－09－14)

Determinants of N－terminal proBNP Levels in Ustable Angina Patients with Preserved Left Ventricular Function．

ObjectiveTo investigate the factors influencing plasma NT－proBNP levels in ustable angina patients with preserved left ventricular function．MethodsA total of 133 patients with primary diagnosis of unstable angina were enrolled into this study．The left ventricular ejection fraction of all patients were＞50%confirmed by echocardiogram．The clinical data were collected after admission and angiography was performed by experienced cardiologist．Stenosis＞75%in any major vessels was defined as angiography positive．NT－proBNP level was determined by CARDIAC proBNP+machine．ResultsMultiple linear regression was performed to investigate the factors influencing NT－proBNP levels and the included variables were age，gender，hypertension，smoke，diabetes，atrial fibrillation，histo-ry of PCI，left ventricular ejection fraction，and angiography．The results showed that angiography，age and atrial fibrillation were significantly correlated with NT－proBNP(the standard coefficient was 0．384，0．244 and 0．264，respectively;P＜0．05)．ConclusionNT－proBNP level was found to increase with the significant stenosis of coronary artery．Age and atrial fibrillation were also independently correlated with NT－proBNP level．

Ustable angina;N－terminal proBNP;Angiography

Gao Wei，Wang Ningfu，Shen Yun，Ye Xianhua，Yang Jianmin，Tong Guoxin，Xu Peng，Zhong Yigang．Hangzhou Hospital Affiliated with Nanjing Medical U-niversity，Hangzhou First People's Hospital，Zhejiang 310006，China

杭州市科技局重點(diǎn)項(xiàng)目(20080333Q03)

310006南京醫(yī)科大學(xué)附屬杭州醫(yī)院/杭州市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科

王寧夫，電子信箱:wangningfu@hotmail．com