祝淑貞 盧達國 田時雨

肥大性下橄欖核變性癥 （hypertrophic olivary degeneration，HOD）是臨床少見的一種特殊的跨神經(jīng)突觸變性，既往該病只有在尸解中方能被發(fā)現(xiàn)，近年來，由于磁共振技術的普及，逐步有臨床報道，但由于病例數(shù)少，對該病的認識不足，臨床上誤診及漏診率高。結合我院近2年發(fā)現(xiàn)的9例腦橋出血后的HOD患者，探討HOD的臨床及影像學特點，促進對HOD的早期識別，并進一步提高該病的治療水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 總結腦橋出血后繼發(fā)性下橄欖核肥大癥的9例患者的臨床、影像學特點。

1.2 方法 患者來源：對2009年1月至2011年6月在我院確診的腦橋出血后繼發(fā)性下橄欖核變性癥的患者。入組條件：①年齡在18～80歲之間。②頭顱CT證實是腦橋出血急性期。③符合肥大性下橄欖核變性診斷標準［1］：a：格莫三角區(qū)（下橄欖核除外）病變，繼發(fā)出現(xiàn)下橄欖核肥大變性，下橄欖核變性的MRI信號改變?yōu)門2WI高信號，T1WI多數(shù)為低信號，少數(shù)為等信號；b：如果缺乏前后對比，或者病變并非僅限于下橄欖核區(qū)，軟腭陣攣對診斷也有幫助。④可接受電話隨訪，或定期隨訪，1月及半年左右復查頭顱MRI，或在有不適癥狀（可能的HOD癥狀，如震顫等）時隨時行頭顱MRI檢查。并在隨訪中發(fā)現(xiàn)MRI檢查存在HOD的患者。如未發(fā)現(xiàn)HOD的患者，最后一次MRI復查時間在發(fā)病后12個月左右。

排除條件：①意識不清，或病情過重，無法完成上述檢查者；②伴有其他部位出血或梗死；③不愿意或無法做到定期隨訪或檢查者。

MRI掃描方法：符合標準的9例患者均行頭顱CT及MRI掃描，其中1例行頭顱MRI增強掃描，1例行DTI成像。MRI掃描方法采用美國GE SIGNA 1.5T MRI超導磁共振成像系統(tǒng)，使用頭線圈。每例均進行常規(guī)軸位T1WI，T2WI加權像掃描。快速自旋回波（TSE）T2WI加權像，TR3300 ms，TE80 ms。FLAIR序列參數(shù)為：TR9002 ms，TE137 ms，層厚 8 mm，層數(shù)13，激勵1次，矩陣256×256，視野30mm。成像4min 12 s。定位均以枕骨大孔平面向上掃描至顱頂。

表1 9例腦橋出血后繼發(fā)肥大性橄欖核變性患者的臨床特征、治療和預后

2 結果

2.1 一般情況 男女比為8∶1。其中多數(shù)在40～50歲發(fā)?。ㄒ姳?）。

2.2 臨床表現(xiàn) 均為亞急性或隱匿起病。9例患者中僅有3例患者出現(xiàn)臨床癥狀，例4為向右側視時出現(xiàn)水平眼震。例6出現(xiàn)右側軟腭陣攣，下頜及軀干部震顫。例9患者癥狀重，垂直及水平眼震，頭部及軀干部震顫，起身時明顯，軀干劇烈前后搖晃，無法保持坐位，無法站立及行走。平臥時癥狀可減輕。因口輪匝肌肌肉不自主運動，出現(xiàn)撅嘴、縮唇等動作。軟腭陣攣相對輕，但仍影響發(fā)音。

2.3 影像學特點 影像改變距離出血時間（個月）：頭顱MRI下橄欖核信號改變距離出血時間最短為35 d，最長為 10 個月，平均為（4.05±3.19）個月。出血影像學特征：腦橋出血均發(fā)生在被蓋區(qū)。出血病灶的MRI信號不一，但出血病灶9例中有8例存在含鐵血紅素沉著，其MRI的信號特征為：T2WI低信號、T1WI等信號。下橄欖核影像學特點：肥大的橄欖核橫切面大小在 0.4 × 0.4 cm 至 1.0 × 1.0 cm 不等，肥大的橄欖核直徑多數(shù)在0.7～0.8 cm左右，橫切面平均面積為0.513 cm2。下橄欖核信號改變6例為等T1WI長T2WI改變，3例為長T1WI長T2WI改變，其中2例長T1WI患者出現(xiàn)典型臨床癥狀。7例FLAIR顯像為高信號，1例低信號，1例為等信號。1例MRI矢狀面FLAIR成像可清晰顯示下橄欖核的長度，增強掃描無強化，DTI成像可發(fā)現(xiàn)皮質脊髓束完整無損。4例患者在發(fā)現(xiàn)下橄欖核肥大變性后，復查頭顱CT，均未發(fā)現(xiàn)下橄欖核區(qū)異常信號（見圖2～4）。下圖1－3顯示患者橄欖核肥大的病程經(jīng)過。

2.4 治療及預后例9患者先后予森福羅、氯硝西泮、心得安、氟哌啶醇、美多巴等治療，其中氯硝西泮及心得安有效。服用氟哌啶醇半片，每日2次后震顫加重。

圖1 頭顱CT例9患者于2011年1月1日發(fā)病當天外院頭顱CT提示腦橋被蓋部出血（A）。2011年1月23日復查頭顱MRI提示腦橋被蓋部出血較前吸收（B），延髓未發(fā)現(xiàn)病灶（C）

圖2 頭顱MRI 011年2月12日患者眼震、共濟失調表現(xiàn)明顯加重，查頭顱MRI：軸位成像延髓腹側可見兩個圓形的飽滿的病灶，T1WI為低信號灶（A），T2WI為高信號（B），F(xiàn)LAIR 成像可見高信號改變更明顯（C），為肥大的下橄欖核。矢狀位FLAIR成像可清晰顯示延髓腹側肥大的下橄欖核（D）。腦橋被蓋部陳舊性出血灶，內見含鐵血黃素沉著（E）。2011年3月12日復查頭顱CT提示延髓仍未發(fā)現(xiàn)病灶（F）

圖3 頭顱MRI 2011年4月23日患者雙下肢共濟改善，但軀干部粗大震顫明顯加重，無法保持坐位。復查頭顱MRI：延髓腹側下橄欖核體積變大（A～C）

圖4 格—莫（Guillain-Mollaret）三角區(qū)纖維走行模式圖

3 討論

3.1 HOD的臨床癥狀產生的解剖學基礎 HOD是同側的中腦紅核、中央被蓋束及對側的小腦齒狀核、小腦上腳病變，即 Guillain-Mollaret三角［1，5］區(qū)病變，導致軸突斷裂，影響它的突觸伙伴和周圍細胞導致跨神經(jīng)元的變性與萎縮即跨突觸變性，臨床上表現(xiàn)為下橄欖核肥大的一種病變。本文中9例患者均為該三角區(qū)病變所致。但隨訪的65例該區(qū)病變的患者中僅有9例發(fā)生HOD，可能與投射神經(jīng)纖維喪失情況有關。既往研究認為，喪失越多，發(fā)生跨神經(jīng)元變性的可能性越大。HOD與既往我們所致的華勒變性［2－3］（Wallerian degeneration），即軸突斷裂后受損軸突的遠側段的神經(jīng)纖維及近側段數(shù)個Ranvier節(jié)的神經(jīng)纖維發(fā)生崩解吸收不同，其肥大的下橄欖核在1971年Horoupian DS［4］即提出為神經(jīng)纖維增生，隨后的研究進一步證實為神經(jīng)元胞漿內空泡樣變性、星形膠質細胞肥大、繼發(fā)性膠質增生。

3.2 HOD的影像學改變特征及與臨床表現(xiàn)的關系

3.2.1 橄欖核信號改變特征 既往國內先后有15例HOD的報告，認為HOD患者的下橄欖核MRI影像學表現(xiàn)為稍高、等或低 T1WI，高 T2WI信號［6－8］。在本研究中，下橄欖核MRI影像學改變均為低或等T1WI，高T2WI信號改變。下橄欖核的低或等T1WI，高T2WI信號改變與細胞空泡變性（胞漿腫脹，發(fā)生水變性）、膠質細胞反應增生有關。但既往文獻中發(fā)生的高T1WI信號改變，目前機制尚不明確，不排除某些順磁性物質的干擾。同時，我們對所有患者均進行FLAIR成像，結果7例FLAIR顯像為高信號，1例低信號，1例為等信號。該組患者中，有2例患者T2WI表現(xiàn)為高信號，F(xiàn)LAIR成像卻表現(xiàn)為低、等信號。這種現(xiàn)象相對少見。我們知道，高信號的純水（腦脊液）和結合水（病變導致的水腫、膠質增生）在T2WI成像上均為高信號，而FLAIR成像上僅為結合水表現(xiàn)為高信號，為此，我們推測，F(xiàn)LAIR低信號改變可能與變性的下橄欖核存在不同程度的液化或壞死有關。然而，對于另外兩例T1WI已經(jīng)出現(xiàn)長信號（即表明已存在液化壞死的）患者，但其FLAIR卻仍顯示為高信號，可能為盡管有病灶的部分壞死，但同時由于膠質增生明顯，故仍為高信號改變。

3.2.2 橄欖核信號改變與原發(fā)病灶的部位及輕重的關系 本研究發(fā)現(xiàn)，所有患者均在中央被蓋束受累的同側橄欖核發(fā)生肥大變性，若雙側同時受累則受累重的一側橄欖核肥大明顯，T2信號更高。

3.2.3 與臨床表現(xiàn)發(fā)生的關系 出血可能為發(fā)病的重要危險因素：我院近2年的腦干、小腦病變，且有頭顱MRI跟蹤檢查的904例病例，其中有65例為腦橋出血的患者，9例存在繼發(fā)性HOD。根據(jù)文獻報道，腦干及小腦的各種病變，如炎癥、出血、梗死等，均可導致HOD的發(fā)生，但此次研究發(fā)現(xiàn)，確診的9例患者，均為腦橋被蓋部出血。提示出血可能為繼發(fā)性HOD的最常見原因。T1WI信號的高低與臨床癥狀的發(fā)生可能有一定關系。9例中有6例為等T1，3例為長T1WI改變，其中2例長T1WI患者出現(xiàn)典型臨床癥狀。提示T1出現(xiàn)低信號，表明是腦組織出現(xiàn)明確的液化改變，故臨床癥狀相對比較嚴重。

3.3 影像學上如何區(qū)分HOD與延髓內側梗死HOD最常被誤診為延髓內側梗死。其原因為解剖部位臨近，MRI信號特征相近。然而，延髓內側綜合征部位在延髓腹內側區(qū)，并向延髓背側延伸（見圖示），而HOD在延髓腹外側區(qū)。延髓內側綜合征少數(shù)也可有下橄欖核病變的臨床表現(xiàn)，但往往伴隨有舌下神經(jīng)麻痹，內側丘系受累、錐體束受累等改變。而HOD的病變僅限于下橄欖核。另外，梗死灶（慢性期）在磁共振T1成像上，其信號較橄欖核變性患者更低。下圖5，6可清晰顯示延髓內側綜合征與肥大性下橄欖核變性之間的解剖關系。

圖5 顯示延髓內側梗死的磁共振成像。為Flair成像，提示延髓內側份梗死灶，根據(jù)血管分布，由延髓腹側向背側延伸（A）。發(fā)病2周后病灶T1WI為低信號，且信號灶較橄欖核變性的患者更低（B）。

圖6 延髓內側綜合征（Dejerine綜合征）分布區(qū)

3.4 HOD的治療和預后 HOD的治療目前尚無特效方法。既往曾有Sheoherd等報告了1例橋腦被蓋束出血后發(fā)生HOD，于原發(fā)病變9個月后出現(xiàn)右前臂陣攣，于丘腦植入1個刺激裝置后右前臂陣攣好轉。但此后該法未得到進一步的驗證。文獻回顧發(fā)現(xiàn)，也有人嘗試用美多巴、激素等治療，效果均欠佳。當時因考慮粗大震顫是否與多巴胺異常動作增多有關，給予多巴胺拮抗劑的氟哌啶醇后癥狀反而加重，后考慮森福羅可用于治療多系統(tǒng)萎縮的散發(fā)的橄欖腦橋小腦萎縮癥 （sporadic olivopontocerebellar atrophy，SOPCA）患者粗大震顫，試用后無效。給予直接補充美多巴也無效。本研究最終在嘗試多種藥物后發(fā)現(xiàn)，氯硝西泮療效確切，且加大劑量后癥狀可得到更有效的控制，心得安也有效。

HOD的預后報告不多，有人認為3～4年后部分患者癥狀可逐步緩解。本研究時間尚不長，無相關數(shù)據(jù)。但觀察到有一例患者在發(fā)現(xiàn)HOD后3個月后癥狀達到高峰，隨訪5個月后癥狀逐步緩解。因此認為，HOD可能會自發(fā)緩解。

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