鄭東明 董曉宇 孫洪贊 徐永川 馬英 王曉明

以記憶力減退為突出表現(xiàn)的遺忘型輕度認(rèn)識(shí)功能障礙 （amnestic mild cognitive impairment，aMCI）由于較易發(fā)展為阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）而被受研究者的關(guān)注。近年來(lái)一些研究開(kāi)始關(guān)注aMCI階段的執(zhí)行功能變化情況，但是研究結(jié)論差異很大［1－8］。對(duì)于是否出現(xiàn)執(zhí)行功能受損、執(zhí)行功能是全面受損還是選擇性受損、哪些執(zhí)行功能成分受損均存在很大的爭(zhēng)議［9］。執(zhí)行功能不是單一成分的腦功能，檢測(cè)哪些執(zhí)行功能成分以及如何檢測(cè)均可直接影響研究結(jié)論。既往的研究有的是對(duì)臨床使用的執(zhí)行功能檢測(cè)項(xiàng)目的總結(jié)［1］，有的是針對(duì)不同的執(zhí)行功能成分進(jìn)行的神經(jīng)心理學(xué)檢測(cè)［2，8］，結(jié)論不一也就不難理解。為了能夠較為系統(tǒng)的反映執(zhí)行功能在aMCI階段的變化特點(diǎn)，本研究將近年來(lái)在神經(jīng)心理學(xué)界影響較大的Miyake執(zhí)行功能三因素模型（反應(yīng)抑制、工作記憶和任務(wù)轉(zhuǎn)換）A應(yīng)用到aMCI患者的執(zhí)行功能研究中去。此模型自2000年提出之后，逐漸得到越來(lái)越多研究結(jié)論的支持［10］。本研究將在這一模型基礎(chǔ)之上，利用計(jì)算機(jī)編程的神經(jīng)心理學(xué)檢測(cè)任務(wù)對(duì)aMCI患者的這三種執(zhí)行功能核心成分進(jìn)行定量檢測(cè)和分析，以加深對(duì)這一階段疾病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 在2010年6月至2011年11月在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科記憶障礙門(mén)診招募aMCI患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①有記憶力減退的主訴；②臨床癡呆評(píng)定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）評(píng)分0.5分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評(píng)分小于 26 分，聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)的延遲回憶低于正常參考值1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上；③簡(jiǎn)易精神狀況檢查量表（Mini Mental State Examination，MMSE）、日常生活能力量表（Activity of Daily Living，ADL）、焦慮抑郁自評(píng)量表評(píng)分在正常范圍；④年齡60～80歲；⑤小學(xué)以上文化程度；⑥子女和本人同意參與該項(xiàng)研究并簽署知情同意書(shū)。在本院體檢中心廣告招募符合研究條件的老年志愿者，入組標(biāo)準(zhǔn)：①CDR評(píng)分0分；②MMSE、ADL、焦慮抑郁自評(píng)量表、MoCA評(píng)分在正常范圍；③滿足aMCI入組標(biāo)準(zhǔn)之④～⑥項(xiàng)之要求。

兩組的排除標(biāo)準(zhǔn)：①有下列情況之一者：心腦血管疾病、高血壓病、糖尿病、神經(jīng)、精神類疾病病史，酗酒及藥物濫用史；②化驗(yàn)發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常、維生素B12缺乏；③磁共振常規(guī)序列掃描顯示明顯的腦白質(zhì)疏松、腦梗死等影像學(xué)改變。

最終共納入研究aMCI組34例，男14例，女20例，年齡 60～77歲，平均（67.9±6.7）歲，受教育年限（9.3±2.7）年。正常老年組 31例，男 16例，女 15例，年齡 61～76歲，平均（67.1±5.0）歲，受教育年限（11.9±3.6）年。兩組間年齡、性別的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝0.353，P ﹥0.05；χ2＝0.711，P﹥0.05），受教育年限兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝3.313，P﹤0.01）。本研究得到中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 執(zhí)行功能測(cè)試 參照國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)及筆者的前期工作［2，11，12］采用E-prime2.0 軟件編寫(xiě)2-back 任務(wù)和Keep-track任務(wù)來(lái)檢測(cè)工作記憶，More-odd shifting任務(wù)檢測(cè)任務(wù)轉(zhuǎn)換，Stop-signal任務(wù)和Stroop任務(wù)檢測(cè)反應(yīng)抑制。任務(wù)顯示于電腦屏幕，受試者根據(jù)實(shí)驗(yàn)任務(wù)要求，通過(guò)PST公司的帶有音頻鍵的反應(yīng)盒來(lái)做出反應(yīng)，時(shí)間記錄以毫秒（ms）為單位。每個(gè)任務(wù)正式測(cè)驗(yàn)前都進(jìn)行2次練習(xí)。簡(jiǎn)要描述各任務(wù)設(shè)計(jì)如下：

1.2.1 Stop-signal任務(wù) 設(shè)計(jì)完全采用筆者的既往設(shè)計(jì)方案［11］。受試者被要求看到Go信號(hào)（圓圈）時(shí)立即按鍵，若Go信號(hào)在出現(xiàn)后很快就變化為Stop信號(hào) （叉），則要求此時(shí)盡量停止按鍵沖動(dòng)。Stop試驗(yàn)占試驗(yàn)總數(shù)的25%，順序隨機(jī)。計(jì)算停止信號(hào)反應(yīng)時(shí)間（stop-signal reaction time，SSRT）作為反映抑制控制能力強(qiáng)弱的指標(biāo)［11］。在正式測(cè)試中，需要進(jìn)行2組測(cè)試，每組約100個(gè)試驗(yàn)任務(wù)。

1.2.2 Stroop 任務(wù) 參照 Belanger等［2］的設(shè)計(jì)方案但進(jìn)行了簡(jiǎn)化。以紅、綠、藍(lán)3個(gè)字作為色字刺激，以紅色、綠色、藍(lán)色作為印刷顏色，要求被試盡快命名色字的印刷顏色。其中沖突試驗(yàn)（色字與印刷顏色不一致）占25%，順序隨機(jī)。測(cè)驗(yàn)成績(jī)?yōu)闆_突試驗(yàn)和一致試驗(yàn)（色字與印刷顏色一致）的平均反應(yīng)時(shí)之差。正式測(cè)試中，進(jìn)行2組檢測(cè)，每組100個(gè)試驗(yàn)。

1.2.3 2-back任務(wù) 不斷在計(jì)算機(jī)屏幕呈現(xiàn)數(shù)字，要求受試者按先后順序記住連續(xù)呈現(xiàn)的2個(gè)數(shù)字，判斷下一個(gè)出現(xiàn)的數(shù)字與它前面倒數(shù)第2個(gè)數(shù)字是否相同，如果“是”，則按鍵。以錯(cuò)誤率為觀察指標(biāo)。正式測(cè)試中，進(jìn)行2組檢測(cè)，每組100個(gè)試驗(yàn)，其中目標(biāo)刺激占25%。

1.2.4 Keep-track任務(wù) 使用頻率較高的漢語(yǔ)雙字實(shí)詞，分別屬于動(dòng)物、植物、國(guó)名、親屬稱謂4個(gè)類別。在計(jì)算機(jī)屏幕中央逐個(gè)呈現(xiàn)一系列的詞，分別屬于這4個(gè)不同的類別，其中3個(gè)類別的名稱在測(cè)驗(yàn)過(guò)程中始終呈現(xiàn)在屏幕下方，要求被試者不斷地跟蹤這3類中最近出現(xiàn)的一個(gè)詞，并在測(cè)試結(jié)束后報(bào)告。回答正確一個(gè)得1分。詞的系列有8、10和12三種長(zhǎng)度，正式測(cè)驗(yàn)每系列各2次，共6次，以6次總分作為測(cè)試成績(jī)。

1.2.5 More-odd shifting任務(wù) 參考 Salthouse等人的范式設(shè)計(jì)而成［12］。被試者按要求對(duì)數(shù)字進(jìn)行三種判斷：大/小判斷（以 5為界）；奇/偶判斷；大/?。?偶判斷轉(zhuǎn)換（呈現(xiàn)的數(shù)字如果是白色的，進(jìn)行“大/小”判斷；如果是綠色的，進(jìn)行“奇/偶”判斷。）。正式測(cè)驗(yàn)包括大/小、奇/偶判斷各2段，每段24次試驗(yàn)；大/?。?偶判斷轉(zhuǎn)換2段，每段48次試驗(yàn)，包含24次轉(zhuǎn)換過(guò)程。測(cè)驗(yàn)成績(jī)?yōu)檗D(zhuǎn)換條件與不轉(zhuǎn)換條件下的平均反應(yīng)時(shí)間之差。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 11.0軟件進(jìn)行，采用P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以5種行為學(xué)數(shù)據(jù)為因變量，受教育年限為協(xié)變量，采用多元方差分析（Multivariate Analysis Of Variance，MANOVA）進(jìn)行兩組間執(zhí)行功能的總體比較。以受教育年限為協(xié)變量運(yùn)用協(xié)方差分析 （ANCOVA）進(jìn)行每一任務(wù)數(shù)據(jù)的組間比較。

為考察aMCI組能力受損的任務(wù)中各任務(wù)成績(jī)下降的程度有無(wú)差異，首先對(duì)所有行為學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行z值轉(zhuǎn)換以便于不同單位數(shù)據(jù)間的比較。之后對(duì)這幾項(xiàng)執(zhí)行功能檢測(cè)任務(wù)的數(shù)據(jù)間可能存在的相關(guān)性進(jìn)行Pearson相關(guān)分析。如果Pearson相關(guān)分析顯示不同任務(wù)的數(shù)據(jù)間不存在相關(guān)性，則直接進(jìn)行不同任務(wù)的兩組間差值的比較。若不同任務(wù)數(shù)據(jù)間存在一定相關(guān)性而不是完全獨(dú)立的，則將每一個(gè)被試這幾種任務(wù)的數(shù)據(jù)進(jìn)行兩兩相減，得這些任務(wù)之間數(shù)據(jù)的差值，再對(duì)這些差值進(jìn)行兩組間比較（兩樣本t檢驗(yàn)），通過(guò)t值和P值來(lái)比較哪些任務(wù)成績(jī)下降的程度更大。

2 結(jié)果

2.1 執(zhí)行功能的比較 MANOVA檢驗(yàn)的結(jié)果顯示即便考慮教育年限對(duì)腦功能的影響兩組間的執(zhí)行功能總體上仍有顯著性差異（Wilks′λ＝0.567，P﹤0.01），而針對(duì)每一任務(wù)的協(xié)方差分析顯示除Stroop任務(wù)以外，其余四個(gè)任務(wù)aMCI患者的成績(jī)都顯著差于對(duì)照組，詳見(jiàn)表1。

2.2 受損任務(wù)成績(jī)下降程度的比較 經(jīng)過(guò)Z值的標(biāo)準(zhǔn)化轉(zhuǎn)換之后，5個(gè)任務(wù)數(shù)據(jù)間的相關(guān)性分析顯示許多任務(wù)數(shù)據(jù)間存在相關(guān)性而不是獨(dú)立的 （表2），不適合直接進(jìn)行不同任務(wù)間數(shù)據(jù)的比較。對(duì)每一個(gè)受試者4種受損任務(wù)中兩兩任務(wù)數(shù)據(jù)的差值進(jìn)行的兩組間比較均沒(méi)有顯示顯著性差異（ZKeep-track-Z2-back：t＝0.281，ZKeep-track-ZStop-signal：t＝1.015，ZKeep-track-ZMore-oddshifting：t＝－0.166，Z2-back-ZStop-signal：t＝1.117，Z2-back-ZMore-oddshifting：t＝－0.565，ZStop-signal-ZMore-oddshifting：t＝－1.772，以上 P 值均大于 0.05），可以推斷出這幾種任務(wù)的aMCI組和對(duì)照組數(shù)據(jù)的差值之間也沒(méi)有顯著性差異，即aMCI組這幾種任務(wù)成績(jī)下降程度基本相同。

表1 aMCI組和對(duì)照組5個(gè)執(zhí)行功能檢測(cè)任務(wù)成績(jī)的比較

表2 全體被試五個(gè)任務(wù)數(shù)據(jù)的Z值間相關(guān)性分析

3 討論

既往的研究已經(jīng)明確的表明AD患者有明顯的執(zhí)行功能障礙［7，13］。盡管也有研究認(rèn) MCI患者的執(zhí)行功能保存尚好，與健康老年人相比并無(wú)明顯衰退A，但是更多的針對(duì)MCI階段執(zhí)行功能的研究顯示執(zhí)行功能已經(jīng)出現(xiàn)明顯下降［1，6，7］。本研究的結(jié)論顯示在以記憶力障礙為主要表現(xiàn)的aMCI患者中執(zhí)行功能也存在明顯的衰退。這種衰退不易引起患者和家人的注意，但卻是導(dǎo)致MCI患者生活能力下降的一個(gè)主要因素［3］，應(yīng)該引起臨床醫(yī)師的足夠重視。

針對(duì)MCI階段執(zhí)行功能各主要成分受損特點(diǎn)的研究數(shù)量并不多，但是結(jié)論差異很大。例如Traykon等人的研究表明MCI患者的任務(wù)轉(zhuǎn)換和抑制能力都顯著下降［1］，然而Zhang等人的研究則認(rèn)為MCI患者的抑制能力保留尚好，受到損害的主要是計(jì)劃能力［8］。導(dǎo)致這些研究結(jié)論不一致的主要原因就是沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)界定執(zhí)行功能的核心成分有哪些。過(guò)去的研究曾使用計(jì)劃、判斷、工作記憶、任務(wù)轉(zhuǎn)換、抑制、任務(wù)解決等等多種功能以不同的組合方式來(lái)代表執(zhí)行功能，研究結(jié)論自然差異很大。本研究采用了Miyake的執(zhí)行功能三因素模型來(lái)研究aMCI患者的執(zhí)行功能，可以比較系統(tǒng)的涵蓋執(zhí)行功能的核心成分，從而比較全面的反映執(zhí)行功能在aMCI階段的變化特點(diǎn)。

本研究顯示aMCI患者執(zhí)行功能的三個(gè)核心成分－工作記憶、任務(wù)轉(zhuǎn)換和反應(yīng)抑制都出現(xiàn)明顯的衰退，而且三種核心成分的衰退程度彼此間并無(wú)顯著差異，也就是說(shuō)這種衰退是相對(duì)全面的而不是有選擇性的，這與既往的一些研究認(rèn)為MCI對(duì)執(zhí)行功能的影響是選擇性受損的觀點(diǎn)不同［6，8］。雖然既往沒(méi)有同時(shí)關(guān)注這三種執(zhí)行功能核心成分的研究，但也有一些研究涉及到了這三種核心成分中的某一、兩種。其中，涉及到任務(wù)轉(zhuǎn)換和工作記憶的研究盡管結(jié)論也不完全一致，但大多與本研究一樣顯示了MCI患者這兩種能力的受損［1，3，4，6］。爭(zhēng)議主要集中在反應(yīng)抑制能力是否受損［1，2，8］。值得注意的是本研究中評(píng)價(jià)抑制能力的兩個(gè)任務(wù)Stop-signal任務(wù)和Stroop任務(wù)的結(jié)論也不一致，Stroop任務(wù)的成績(jī)與對(duì)照組并沒(méi)有明顯差異。筆者認(rèn)為造成這些差異的一個(gè)很可能的原因就是這些不同的反應(yīng)抑制檢測(cè)任務(wù)對(duì)反應(yīng)抑制的檢測(cè)能力可能不同。Stop-signal任務(wù)是研究反應(yīng)抑制的常用任務(wù)之一，但以前還沒(méi)有研究使用Stop-signal任務(wù)來(lái)評(píng)價(jià)aMCI反應(yīng)抑制能力。與其它評(píng)價(jià)抑制能力的任務(wù)相比Stop-signal任務(wù)涉及其他的認(rèn)知功能最少因而被其他腦功能代償?shù)目赡苄宰钚。⑶铱梢杂?jì)算SSRT來(lái)直接定量評(píng)價(jià)反應(yīng)抑制能力［11］，在這些方面明顯優(yōu)于Stroop任務(wù)、Go/NoGo等其他抑制評(píng)價(jià)的經(jīng)典任務(wù)?？赡苷?yàn)槿绱嗽诒狙芯恐蠸top-signal任務(wù)顯示出了aMCI患者反應(yīng)抑制能力的下降，而Stroop任務(wù)沒(méi)有反映出這一變化。

aMCI階段執(zhí)行功能就出現(xiàn)全面的損害并不難理解。額葉尤其是前額葉一直被認(rèn)為是執(zhí)行功能的中樞，很多腦功能磁共振研究都顯示反應(yīng)抑制、工作記憶和任務(wù)轉(zhuǎn)換等執(zhí)行功能的控制中樞都集中于前額葉皮質(zhì)［11，14］。近幾年的研究表明 aMCI患者腦灰質(zhì)萎縮并不局限于顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)，還累及前額葉等其他部位［4，15］，而且前額葉的灰質(zhì)萎縮分布還比較廣泛，背外側(cè)和腹外側(cè)前額葉都有受累。在這種情況之下，無(wú)論這三種執(zhí)行功能核心成分的神經(jīng)中樞在前額葉內(nèi)的具體定位有何不同，都會(huì)受到前額葉灰質(zhì)病變的影響。還有研究顯示額葉與各腦區(qū)之間的腦白質(zhì)受損也與MCI患者執(zhí)行功能下降相關(guān)［16］。因此aMCI患者額葉的灰白質(zhì)病變應(yīng)該是造成執(zhí)行功能下降的主要原因。此外，在正常人群中進(jìn)行的研究提示在需要保持新的不熟悉的信息時(shí)顳葉也參與工作記憶等執(zhí)行功能［17］。而顳葉是aMCI階段病變程度最為顯著的腦葉，顳葉的病變有可能也會(huì)影響到aMCI患者的執(zhí)行功能。

盡管aMCI患者的生活能力可以保持在基本正常的水平，這三種執(zhí)行功能核心成分受到的損害勢(shì)必會(huì)對(duì)aMCI患者的工作生活能力產(chǎn)生一定的影響。已有研究提示工作記憶的衰退與MCI患者的生活能力下降直接相關(guān)［3］，任務(wù)轉(zhuǎn)換能力差的MCI患者容易以較快的速度進(jìn)展為AD［4］。而反應(yīng)抑制能力的下降將影響患者從事那些需要對(duì)外界環(huán)境突變及時(shí)做出相應(yīng)反應(yīng)的活動(dòng)，如駕駛汽車。

本研究的不足之處：第一，樣本量較小。第二，缺少隨訪研究。轉(zhuǎn)化為AD的aMCI患者的數(shù)據(jù)更有意義。第三，aMCI還可以分為單領(lǐng)域和多領(lǐng)域受累兩種類型，但由于對(duì)兩者之間關(guān)系和兩者的轉(zhuǎn)歸仍有很多爭(zhēng)論，本研究的病例數(shù)也有限，本研究并未進(jìn)一步分型，可待以后增加病例數(shù)后進(jìn)一步細(xì)化。

綜上所述，本研究顯示在aMCI階段患者執(zhí)行功能的三種核心成分均已出現(xiàn)損害，臨床醫(yī)生對(duì)此應(yīng)有充分認(rèn)識(shí)，不但要重視aMCI患者的記憶力測(cè)評(píng)，也要有意識(shí)的對(duì)執(zhí)行功能進(jìn)行詳細(xì)的評(píng)估。

致謝：感謝美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院環(huán)境衛(wèi)生科學(xué)研究所生物統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)室石敏博士在統(tǒng)計(jì)學(xué)方法上給予的指導(dǎo)性意見(jiàn)。

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