周志全

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)指的是腫瘤組織中雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人類表皮生長因子受體2(Her-2)均為陰性表達(dá)的一類乳腺癌，國外的研究顯示占所有乳腺癌在15%左右［1］。由于缺乏ER、PR及Her 2的表達(dá)，故對內(nèi)分泌治療及曲妥珠單抗靶向治療無效，化療仍是晚期TNBC主要的全身治療手段［2］。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是以人血白蛋白作為載體，與傳統(tǒng)紫杉醇制劑比較，可提高用藥劑量，顯示出更高的療效和較低的毒性?，F(xiàn)將我們對TNBC的治療回顧分析總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 筆者在中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科進(jìn)修期間，收集2010年1月至2010年6月在該院治療的38例晚期TNBC患者。全部為女性患者，年齡32～65歲，中位年齡42歲，病理確診是乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，ER(-)，PR(-)，Her-2(-)，ECOG PS評分0～2分。既往治療已經(jīng)使用過蒽環(huán)類、紫杉類藥物，使用紫杉類藥物距離本次治療時(shí)間＞1年。無嚴(yán)重心臟疾患，化療前血常規(guī)、肝腎功能正常，心電圖大致正常。

1.2 治療方法 38例患者均接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療劑量130 mg/m2，第1天、第8天分別加入100 ml生理鹽水靜脈滴注。21 d為1個(gè)周期，至少2周期后評價(jià)療效。患者化療前不給予抗過敏藥預(yù)處理，化療期間若出現(xiàn)骨髓抑制，給予升白細(xì)胞治療。

1.3 療效評價(jià) 所有可測量病灶均有化療前的基線測量，以后每2周期進(jìn)行影像學(xué)檢查測量。療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)WHO統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效，分為 CR、PR、SD、PD，總有效率(RR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)定義為:從化療開始至疾病進(jìn)展或死亡，或有效患者因病變惡化而停藥的時(shí)間。不良反應(yīng)按美國國立癌癥研究所(NCI)抗癌藥物毒性判定標(biāo)準(zhǔn)分為0～I(xiàn)V度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，組間比較選擇χ2檢驗(yàn)，用Fisher的精確檢驗(yàn)，中位TTP采用Kaplan-Meier生存曲線分析獲得。

2 結(jié)果

2.1 療效 38例患者共完成144個(gè)周期化療，平均化療周期3.8周期(2～6周期)。均可評價(jià)療效和不良反應(yīng)。CR 0例、PR 15例、SD 13例、PD 10例?？傆行?RR)39.5%，疾病控制率為(DCR)73.7%，TTP 1.9～8.1月，中位TTP 3.5月。有效患者中，有淋巴結(jié)、皮膚轉(zhuǎn)移者有效率最高(63 6%)，顯著高于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者，但兩者有效率仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.073，P ＜0.05)。

2.2 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)主要為骨髓造血功能抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，Ⅲ度以上白細(xì)胞減少共6例，占15.8%，應(yīng)用GCSF治療效果良好。其次為周圍神經(jīng)毒性和惡心嘔吐反應(yīng)。見表2。

表1 患者臨床特征與療效(例，%)

表2 38例患者化療不良反應(yīng)(例)

3 討論

三陰性乳腺癌具有發(fā)病年齡較小，組織學(xué)分級高，細(xì)胞增殖比例較高，近期局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率高于骨轉(zhuǎn)移，易發(fā)生脊髓、腦膜、腦、肝和肺轉(zhuǎn)移，生存時(shí)間短等特點(diǎn)?？偟膹?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)76.7%，一旦復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，中位生存時(shí)間約10個(gè)月［3-5］。

紫杉醇類藥物是治療乳腺癌最有效的藥物之一，且劑量和療效呈正相關(guān)［6］。因紫杉醇難溶于水，普通紫杉醇均需以聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇混和液作為助溶劑，而聚氧乙烯蓖麻油在體內(nèi)降解時(shí)釋放組胺導(dǎo)致過敏反應(yīng)，亦可引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)顆粒釋放及脫髓鞘改變而加重紫杉醇的外周神經(jīng)毒性，從而造成紫杉醇的使用劑量受到限制。有研究發(fā)現(xiàn)，聚氧乙烯蓖麻油在血液循環(huán)中形成的小微粒和血液中的藥物成分結(jié)合，阻止藥物分布到組織中，從而影響藥物的治療效果［7］。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種不含聚氧乙烯蓖麻油，以人血白蛋白作為藥物載體的新型紫杉醇白蛋白凍干劑，沒有與有機(jī)溶劑有關(guān)的不良反應(yīng)，提高了使用紫杉醇化療時(shí)的安全性及量效關(guān)系。同時(shí)白蛋白結(jié)合型紫杉醇利用細(xì)胞膜上的白蛋白受體gp60及細(xì)胞膜窖蛋白(caveolae)，以及腫瘤組織中富含半胱氨酸的酸性分泌性蛋白(SPARC)的作用，促進(jìn)藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，增加化療療效，為白蛋白結(jié)合型紫杉醇的靶向殺傷作用提供了可能［8］。

洪熠等［9］在白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究中，試驗(yàn)組白蛋白紫杉醇總有效率達(dá)48.65%，對照組普通紫杉醇總有效率為23.68%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，白蛋白紫杉醇療效優(yōu)于普通紫杉醇。兩組患者主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制及周圍神經(jīng)毒性，盡管白蛋白紫杉醇在用藥前不給予抗過敏處理，但用藥過程并未發(fā)現(xiàn)明顯過敏反應(yīng)，兩組患者的不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本組研究分析38例晚期三陰乳腺癌患者，既往已使用過紫杉類藥物，距離本次治療時(shí)間大于1年。再次應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案化療，近期總有效率39.5%，疾病控制率為73.7%?；颊叩寞熜cPS狀態(tài)、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、月經(jīng)情況、轉(zhuǎn)移部位無關(guān)。即使不給予抗過敏處理，并未出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)。不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少，Ⅲ度以上白細(xì)胞減少共6例，給予G-CSF治療可恢復(fù)正常。其次周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐、腹瀉、關(guān)節(jié)痛等，給予對癥處理均能夠好轉(zhuǎn)。

綜上所述，白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期三陰乳腺癌近期療效較好，不需預(yù)處理，用藥方便，不良反應(yīng)低，患者更易耐受，是治療晚期三陰乳腺癌理想的化療藥物，即使曾使用過紫杉類藥物。

［1］ 袁中玉，王樹森．305例三陰乳腺癌患者的臨床特征及預(yù)后因素分析．癌癥，2008，27(6):561-565．

［2］ 邢曉英，魏素菊．三陰乳腺癌的特征及治療進(jìn)展.實(shí)用腫瘤雜志，2011，26(1):95-98．

［3］ Dent R，Trudeau M，Pritchard KI，et al.Triple-negative breast cancer:clinical features and patterns of recurrence．Clin Cancer Res，2007，13(15):4429-4434．

［4］ 吳俊東，黃文河，陳明，等.三陰性乳腺癌與HER-2過表達(dá)乳腺癌患者的臨床病理特征及預(yù)后比較.中華內(nèi)分泌外科雜志，2011，5(3):161-164．

［5］ Haffty BG，Yang QF，Reiss M，et al.Locoregional relapase and distantmetastasis in conservatively managed tripke negative earlystatge breast cancer.JClin Oncol，2006，24(36):5652-5657．

［6］ 劉芳，江澤飛，宋三泰，等.單藥紫杉醇治療晚期乳腺癌劑量強(qiáng)度與療效和毒性的關(guān)系．中華腫瘤雜志，2005，27(1):56-58．

［7］ 李然，劉紅.白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥及聯(lián)合化療的不良反應(yīng)分析.中國藥學(xué)雜志，2010，45(23):1863-1865．

［8］ ZHANG X J，ZHANG P1 A dvances in clinical research and developm entof new form of paclitaxel.Oncol Prog，2007，5(1):66-721．

［9］ 洪熠，陳心華，等．白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床療效與安全性觀察.中國腫瘤臨床，2012，39(6):352-354．