李峻嶺 郝學(xué)志 王燕 張湘茹 石遠(yuǎn)凱

晚期非小細(xì)胞肺癌含鉑方案化療可延長生存期，改善癥狀，然而目前化療療效已經(jīng)達(dá)到一個(gè)平臺(tái)，新藥聯(lián)合鉑類的總體有效率25%-35%，中位生存期僅8個(gè)月-10個(gè)月，且僅適合于PS評(píng)分較好的患者，對(duì)于PS評(píng)分較差（3分-4分）者，化療不能使患者獲益，且毒副反應(yīng)明顯。表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tysine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）吉非替尼和厄洛替尼是作用于表皮生長因子受體酪氨酸激酶，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤生長的小分子靶向藥，口服用藥，使用方便且毒副反應(yīng)輕微。EGFR-TKIs對(duì)于部分選擇患者療效明顯[1-3]，選擇性因素包括亞裔、女性、非吸煙、腺癌。IPASS[4]研究中吉非替尼一線用于亞裔非吸煙腺癌患者優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案化療。NCCN指南中明確指出對(duì)于PS評(píng)分3分-4分，EGFR突變的患者可使用厄洛替尼或吉非替尼（1類共識(shí)）。

然而，盡管許多患者初始EGFR-TKIs治療療效顯著，絕大多數(shù)最終會(huì)復(fù)發(fā)。并且在中國，多數(shù)患者在二、三線治療時(shí)才開始使用EGFR-TKIs治療，進(jìn)展后可選擇的治療有限，且療效欠佳，有報(bào)道[5]二、三線化療的有效率僅6.8%，由于已行多程治療，患者對(duì)化療的耐受性也顯著下降。關(guān)于二次使用EGFR-TKIs的幾項(xiàng)研究[6-8]的結(jié)果提示初始治療有效的患者二次使用EGFR-TKIs可能有效。

本研究旨在通過回顧性分析我院接受二次易瑞沙治療的患者的資料，了解二次TKIs的療效，并進(jìn)一步探討可能的機(jī)制。

1 材料與方法

回顧性分析中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院自2001年1月-2011年7月就診的晚期非小細(xì)胞肺癌患者資料，有18例初始易瑞沙治療臨床受益[部分緩解（partial response,PR）或疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）]的患者接受了2次易瑞沙治療。治療持續(xù)至腫瘤進(jìn)展或不能耐受的毒副反應(yīng)。療效評(píng)價(jià)采用RECIST實(shí)體腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。無進(jìn)展生存（progression free survival, PFS）定義為治療開始至腫瘤進(jìn)展的時(shí)間，總生存期（overall survival, OS）為治療開始至患者死亡時(shí)間。使用SPSS軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者特征 共18例患者，初始易瑞沙有效，二次使用易瑞沙，男性7例，女性11例，年齡37歲-74歲，中位年齡50.5歲。病理類型18例均為腺癌。2例患者易瑞沙為初始治療，其余患者均在易瑞沙治療前接受過含鉑方案化療。患者基線特征見表1，患者的治療總結(jié)見表2。

2.2 初始易瑞沙治療的療效 初次行EGFR-TKIs治療時(shí)，有12例患者獲得了部分緩解（70%），6例患者疾病穩(wěn)定（30%）。中位無進(jìn)展生存為12.22個(gè)月（范圍：4個(gè)月-13個(gè)月）。其中2例患者分別在服用易瑞沙1個(gè)月及4個(gè)月時(shí)因皮疹自行停藥，前者療效SD，后者最佳療效PR。

2.3 二次易瑞沙治療的療效 14例患者初始易瑞沙失敗后接受了細(xì)胞毒藥物化療，1例患者未治療，1例患者中藥治療，2例患者分別接受BIBW2992及AZD2171臨床試驗(yàn)藥物治療。兩次TKIs治療的時(shí)間間隔在2個(gè)月-13個(gè)月，中位時(shí)間5.21個(gè)月（表3）。1例（6%）患者PR，11例（61%）患者維持穩(wěn)定，6例（33%）患者PD。疾病控制率（disease control rate, DCR）達(dá)67%。中位PFS為5.16個(gè)月。第一次TKIs治療的中位OS為39.4個(gè)月（范圍：15.38個(gè)月-52.44個(gè)月），第二次TKIs的中位OS為12.41個(gè)月（范圍：3.98個(gè)月-38.24個(gè)月）。

2.4 兩次易瑞沙之間的治療情況 兩次TKIs治療期間，1例患者未治療，1例患者中藥治療，2例患者入臨床試驗(yàn)組，分別接受AZD2171及BIBW2992的治療，余14例患者接受化療，中位化療周期數(shù)為4周期（2個(gè)-16個(gè)周期），13例可評(píng)價(jià)患者中，有效率（PR）達(dá)23.1%，疾病控制率（PR+SD）為84.6%。

2.5 治療后疾病進(jìn)展的部位的比較 初次EGFR-TKIs治療后2例因不良反應(yīng)（皮疹）終止治療，其余16例患者均出現(xiàn)進(jìn)展，其中肺原發(fā)灶進(jìn)展者6例（33%），肺內(nèi)轉(zhuǎn)移進(jìn)展者10例（56%），胸膜病變進(jìn)展者4例（22%），位于骨、肝、腦及腎上腺者分別為2例、1例、1例、1例。二次治療后2例患者至隨訪終止時(shí)病情仍穩(wěn)定，3例患者病歷資料欠缺，其余15例患者中3例（20%）出現(xiàn)原發(fā)灶進(jìn)展，9例（60%）位于肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，2例胸膜病變（13%），3例腦轉(zhuǎn)移（20%）。

表 1 患者基線特征Tab 1 Basic characteristics of all patients

2.6 安全性 易瑞沙的耐受性較好。初始易瑞沙治療與再次易瑞沙治療的不良反應(yīng)均較輕微，表現(xiàn)為1度-2度的皮疹，輕度的腹瀉。有2例患者在初始治療中因皮疹停藥。

3 討論

我們的研究中初次易瑞沙治療臨床獲益的患者，經(jīng)過一段時(shí)間二次接受易瑞沙治療仍有67%的患者可獲益，再次驗(yàn)證了既往的研究結(jié)果[6,8-10]。關(guān)于易瑞沙治療后二次獲益的具體機(jī)制還不清楚。不同的研究提出了多個(gè)解釋。有報(bào)道[11,12]體外實(shí)驗(yàn)證明某些細(xì)胞毒藥物可以通過增加EGFR磷酸化水平使非小細(xì)胞肺癌腫瘤細(xì)胞重新獲得對(duì)易瑞沙的敏感性，兩次易瑞沙治療間的化療有可能降低易瑞沙耐藥的腫瘤細(xì)胞比例。然而，發(fā)表在Clinical Cancer Research上的一項(xiàng)研究[13]結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者行EGFR-TKIs（6例易瑞沙、7例厄洛替尼治療）治療后進(jìn)展，停用藥物后3周（期間不進(jìn)行其它抗腫瘤治療）再次使用TKIs，10例患者中7例腫瘤的直徑保持穩(wěn)定，8例患者腫瘤體積縮小。因此，上述理論似乎不能完全解釋此現(xiàn)象。

表 3 易瑞沙治療前的治療情況Tab Summary of prior therapy

EGFR二次突變被認(rèn)為與TKIs耐藥相關(guān)。獲得性耐藥的患者中50%存在T790M突變[14-16]，20%存在MET基因擴(kuò)增[17]。T790M突變使患者對(duì)易瑞沙或厄洛替尼治療抗拒，然而有研究認(rèn)為獲得性耐藥的腫瘤組織中僅一小部分存在T790M突變，部分腫瘤對(duì)TKIs治療仍有效[18,19]。因此，獲得性耐藥的患者繼續(xù)使用TKIs類藥物仍有可能獲益。我們的研究發(fā)現(xiàn)初次病變進(jìn)展的部位與二次TKIs治療進(jìn)展的部位往往相同，或許可以用該理論予以解釋。此外，二次突變中亦可能產(chǎn)生藥物敏感性突變，如，L858R或外顯子19缺失突變等，也可能是二次TKIs治療有效的原因。臨床研究[20]表明厄洛替尼對(duì)于吉非替尼非優(yōu)勢人群亦有效。厄洛替尼的血藥濃度明顯高于吉非替尼[21,22]，首次使用易瑞沙進(jìn)展后，使用厄洛替尼可能會(huì)使療效增加。此外，體外研究[8]顯示非T790M突變對(duì)EGFR-TKIs部分抗拒，明顯低于T790M突變的耐藥性。增加血藥濃度亦有可能克服非T790M突變?cè)斐傻哪退帯?/p>

總之，EGFR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路有多個(gè)，下游信號(hào)分子亦很多，通路中的任何一個(gè)部位的改變都有可能造成藥物敏感性的改變，關(guān)于TKIs二次治療的效果及機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究來明確。

我們的研究提示初始易瑞沙治療有效的患者，在治療失敗后，再次使用易瑞沙仍可獲益。這為非小細(xì)胞肺癌患者的治療提供了非常有價(jià)值的信息。目前已有研究均為小樣本的回顧性分析，有待進(jìn)一步的前瞻性研究來證實(shí)。