鄧 瓊 劉劍萍 郭皖北 胡久葉 盧 平 匡曉琴 劉 韻

(湘南學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南 郴州 423000)

胰島素抵抗所致高胰島素血癥及脂代謝紊亂是2型糖尿病大血管病變的主要原因，糖尿病大血管病變的發(fā)病機制尚未完全闡明，新近研究發(fā)現(xiàn)纖維組織母細(xì)胞生長因子(FGF)-21具有與胰島素類似的糖脂代謝調(diào)節(jié)作用，研究 FGF-21在糖尿病大血管病變中作用具有重要的臨床意義，因此，本文以正常人及新發(fā)糖尿病患者為對照，探討FGF-21在2型糖尿病并發(fā)大血管病變的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇在我院2008～2010年住院的2型糖尿病患者62例，男30例，女32例，2型糖尿病患者均為初診患者，根據(jù)1999年WHO標(biāo)準(zhǔn)診斷，1個月內(nèi)未服任何藥物，平均年齡43～78歲;2型糖尿病合并大血管病變組患者26例，血管彩超均提示有不同程度的動脈粥樣硬化，臨床上表現(xiàn)有不同程度的間歇性跛行，靜息性肢體疼痛，皮溫下降，肢端壞疽，高血壓，眩暈，心肌梗死等，平均年齡56～81歲，對照組25人為健康正常人，均經(jīng)OGTT證實為正常糖耐量，均無糖尿病家族史，平均年齡50～72歲。

1.2 實驗室檢測 采取胰島素強化治療前后各組空腹及餐后2 h靜脈血，離心分離血漿兩份，一份立即測定血糖、血脂、血漿胰島素，另一份用于血漿FGF-21測定。FGF-21測定用ELISA方法，抗體為特異的兔抗人FGF-21 IgG(上海韻涵生物試劑盒)，胰島素采用放射免疫方法測定，采用葡萄糖氧化酶法測定血糖。按試劑盒操作說明檢測各指標(biāo)。

1.3 治療方法 B和C組患者在適當(dāng)運動、嚴(yán)格飲食控制基礎(chǔ)上，給予胰島素強化治療2 w，采用胰島素泵(美國美敦力minimed712)，持續(xù)皮下注射胰島素類似物(諾和銳，丹麥諾和諾德公司生產(chǎn))。根據(jù)血糖情況調(diào)整胰島素用量，采用美國強生公司穩(wěn)步型血糖儀測定末梢血糖。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 運用SPSS12.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行方差分析。

2 結(jié)果

2.1 血漿FGF-21水平比較 B組2型糖尿病組及C組患者血漿FGF-21水平分別為(2.68 ±0.16)μg/L和(4.66±1.12)μg/L，明顯高于對照組(1.02±0.06)μg/L(P ＜0.05)，C組血漿FGF-21水平明顯高于B組(P＜0.05)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 胰島素強化治療對B及C組血糖及血漿FGF-21水平的影響 經(jīng)胰島素強化治療后，B、C兩組血糖均較治療前顯著下降(P＜0.05)，結(jié)果顯示兩組治療均能有效控制高血糖。經(jīng)治療后B，C兩組患者血漿FGF-21水平均較治療前明顯下降(P＜0.05)。見表1。

表1 胰島素強化治療對B及C組血糖及血漿FGF-21水平的影響(±s)

表1 胰島素強化治療對B及C組血糖及血漿FGF-21水平的影響(±s)

組別 n 空腹血糖(mmol/L)治療前 治療后餐后2 h血糖(mmol/L)治療前 治療后血漿FGF-21(μg/L)治療前 治療后B組 36 18.68±3.60 6.15±1.37 22.35±3.10 7.10±2.16 2.68 ±0.16 1.02 ±0.12 C組 26 21.68±4.27 6.26±0.86 25.16±4.76 6.96±1.25 4.66±1.12 1.55 ±0.75

3 討論

糖尿病是發(fā)病率較高的代謝性疾病，發(fā)病呈上升趨勢。糖尿病并發(fā)的大血管病是我國主要致殘、致死原因，靶向干預(yù)糖尿病所致大血管病變成為治療關(guān)鍵。研究表明，糖尿病主要通過血脂代謝紊亂引起大血管病變〔1〕，血脂代謝紊亂所致的脂毒性是胰島β細(xì)胞凋亡及靶細(xì)胞對胰島素抵抗的關(guān)鍵所在，也是2型糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵點〔2〕。目前臨床使用的降糖藥對抑制β細(xì)胞凋亡、促進(jìn)β細(xì)胞增殖及改善血脂紊亂作用不顯著，不能阻止大血管病變。因此，尋找對抗糖尿病大血管病變的靶向干預(yù)措施，將成為治療糖尿病大血管病變的全新策略。

FGF-21是2型糖尿病的一種保護(hù)因子，具有類胰島素作用，有很強的調(diào)節(jié)血糖作用，可有效降低空腹及餐后血糖水平，其效果與胰島素相當(dāng)，并可有效降低血清中甘油三酯、胰島素、胰高血糖素水平，因此，F(xiàn)GF-21主要在糖脂代謝方面發(fā)揮重要調(diào)控作用〔3，4〕。由于它是一個不依賴胰島素調(diào)節(jié)血糖的細(xì)胞因子，有望成為治療2型糖尿病的備選藥物，并且FGF-21和2型糖尿病病情進(jìn)展、發(fā)生有關(guān)，2型糖尿病及其合并大血管病變是我國主要致殘、致死原因，研究FGF-21在2型糖尿病及其合并大血管病變水平變化就有重要的臨床意義。因此，我們研究2型糖尿病及其合并大血管病變患者血漿中FGF-21的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病中 FGF-21表達(dá)水平明顯高于正常人，提示FGF-21可能參與了糖尿病的發(fā)生。而糖尿病合并大血管病變的患者FGF-21的表達(dá)水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常人及糖尿病患者，而空腹血糖水平也明顯高于糖尿病患者，提示FGF-21不僅參與糖尿病的發(fā)生發(fā)展，而且和糖尿病的糖類代謝紊亂有一定的相關(guān)性，其機制可能和糖尿病合并大血管病變患者的血糖及血脂增高，導(dǎo)致血循環(huán)中FGF-21代償性增高，由此可見，糖尿病患者病情的發(fā)展和FGF-21有一定的相關(guān)性。

對于新診斷的2型糖尿病患者，目前主張〔5～7〕早期胰島素強化治療，短期內(nèi)將血糖控制在正常范圍內(nèi)，可保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，減少胰島β細(xì)胞凋亡，延緩糖尿病患者并發(fā)癥的發(fā)展。而對于2型糖尿病晚期胰島功能衰竭，只有應(yīng)用胰島素強化治療才可以達(dá)到血糖的良好控制。強化血糖控制可以顯著減少糖尿病患者大血管和微血管并發(fā)癥的發(fā)生與進(jìn)展。我們發(fā)現(xiàn)，胰島素強化治療后無論初發(fā)或者并發(fā)大血管病變患者空腹血糖、餐后2 h血糖及平均血糖控制良好，經(jīng)強化治療后的血糖均有明顯下降，提示胰島素治療能消除糖尿病機體內(nèi)的葡萄糖毒性，血漿FGF-21水平較治療前明顯降低，提示兩組患者血漿FGF-21水平與代謝紊亂有關(guān)，并可能參與了糖尿病合并大血管病變的發(fā)生和發(fā)展。

1 Lamarche B，Tchernot A，Moorjani S，et al.Small，dense low-density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men:Prospective results from the Quebec cardiovascular study〔J〕.Circulation，1997;95(1):69-75.

2 Butler AE，Janson J，Bonner WS，et al.β-cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes〔J〕.Diabetes，2003;52(1):102-10.

3 Kharitonenkov A ，Shiyanova TL，Koester A，et al.FGF-21 as a novel metabolic regulator〔J〕.J Clin Invest，2005;115(6):1627-35.

4 Kharitonenkov A，Wroblewski VJ，Koester A，et al.The metabolic state of diabetic monkeys is regulated by fibroblast growth factor-21〔J〕.Endocrinology，2007;148(2):774-81.

5 Holman RR，Paul SK，Bethel MA，et al.10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes〔J〕.N Engl Med，2008;359(15):1577-89.

6 李光偉，寧 光，周智廣.2型糖尿病早期胰島素強化治療改善胰島β細(xì)胞功能——是現(xiàn)實還是夢想〔J〕?中華內(nèi)分泌代謝雜志，2006;22(4):309-12.

7 Li Y，Xu W，Liao Z，et al.Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients is associated with improvment of beta-cell function〔J〕.Diabetes Care，2004;27(11):2597-602.