張曉菲，龐翠軍，肖常青

動脈粥樣硬化 (atherosclerosis，AS)是 2型糖尿病(T2DM)患者嚴重的血管并發(fā)癥，研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗會使巨噬細胞上的清道夫受體CD36蛋白高表達，同時會使血液循環(huán)中分泌型 CD36(soluble CD36，sCD36) 水平增加［1］; 而CD36在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起到了關(guān)鍵作用。本研究旨在探討影響T2DM患者sCD36水平的因素以及影響T2DM患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度 (IMT)的因素，為sCD36的進一步研究及動脈粥樣硬化的預(yù)防和治療提供一定信息。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年6—12月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院代謝糖尿病中心住院的2型糖尿病 (T2DM)患者66例，其中男46例，女20例 (均已絕經(jīng));均符合1999年世界衛(wèi)生組織 (WHO)T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，均排除應(yīng)激及冠心病、溶血性疾病、肝腎功能異常及感染者。

1.2 方法 由專人檢測受檢者的腹圍、身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)指數(shù) (BMI)。所有研究對象取空腹血，離心取血清，－20℃保存，用酶聯(lián)免疫吸附法 (ELISA)檢測血清sCD36水平。血脂〔三酰甘油 (TG)、總膽固醇 (TC)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)〕、糖化血紅蛋白 (HbA1c)由廣西醫(yī)科大學(xué)檢驗科統(tǒng)一測定，頸動脈IMT由廣西醫(yī)科大學(xué)超聲診斷室測定。IMT≥1.0 mm為增厚。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計處理。符合正態(tài)分布的計量資料以 (±s)表示，兩組間比較 (除TG)均采用t檢驗;TG不符合正態(tài)分布，經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后仍然不符合正態(tài)分布，采用秩和檢驗，以M(Min－Max)表示。頸動脈內(nèi)膜增厚的影響因素分析采用Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同性別的患者臨床指標(biāo)比較 不同性別的T2DM患者，其腹圍和sCD36水平間差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05);而BMI、HbA1c、血脂水平間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 以頸動脈內(nèi)膜中層是否增厚為因變量，以性別、年齡、HbA1c、TC、LDL－C、sCD36為自變量，進行多因素逐步Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，最終進入回歸模型的自變量僅1個，即年齡。故認為年齡是影響T2DM患者頸動脈IMT的獨立危險因素。每增加1歲，頸動脈IMT的可能性增加8.9%。sCD36未進入Logistic回歸模型 (見表2)。

表2 頸動脈內(nèi)膜中層增厚危險因素的logistic回歸分析結(jié)果Table 2 The Logistic analysis of risk factors which increase carotid intima－media thickness

表1 兩組臨床指標(biāo)的比較 (±s)Table 1 The comparation of clinical indicators between two groups

表1 兩組臨床指標(biāo)的比較 (±s)Table 1 The comparation of clinical indicators between two groups

注:BMI=體質(zhì)指數(shù)，HbA1c=糖化血紅蛋白，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL－C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL－C=高密度脂蛋白膽固醇;*為Z值，余檢驗統(tǒng)計量值為t值

組別 例數(shù) 年齡(歲)腹圍(cm)BMI(kg/m2)HbA1c(%)TC(mmol/l)TG(mmol/l)LDL－C(mmol/l)HDL－C(mmol/l)sCD36(ng/L)男性組 46 57±11 90.7±9.4 25.1±3.3 9.40±2.43 5.41±1.13 1.52(0.56～5.16)3.12±1.02 1.20±0.36 327.5±142.5女性組 20 58±11 85.5±8.8 24.1±3.5 9.70±2.02 5.33±1.03 1.20(0.40～3.78) 3.07±0.75 1.25±0.47 495.8±288.4檢驗統(tǒng)計量值 －0.282 2.10 1.153 －0.585 0.274 －1.370*0.004 0.208 0.012 －1.182 P值 0.778 0.04 0.253 0.560 0.785 0.071 0.836 0.991

3 討論

CD36是一種分布在細胞膜上的糖蛋白，分為胞外區(qū)、胞膜區(qū)、胞質(zhì)區(qū)，屬于B組清道夫受體，廣泛分布于單核細胞、血小板、內(nèi)皮細胞、視網(wǎng)膜色素上皮細胞、脂肪細胞及AS斑塊病變中［2］。其功能主要歸納為兩類: (1)促進特異的脂質(zhì)分子攝取，如長鏈脂肪酸 (long chain fatty acid，LCFA)和修飾的低密度脂蛋白 (mLDL):包括氧化型低密度脂蛋白 (ox－LDL)、乙?；疞DL(AcLDL)等;(2)黏附多種帶有負電荷的生物大分子并通過后續(xù)的胞內(nèi)信號傳導(dǎo)引發(fā)相應(yīng)的炎癥、噬菌、內(nèi)吞等作用［3］。近來，CD36對ox－LDL的攝取與AS發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系已被逐步闡明:ox－LDL結(jié)合位點為CD36中最重要的結(jié)構(gòu)域，單核細胞膜上的CD36在結(jié)合和攝取由LDL發(fā)生氧化修飾轉(zhuǎn)化而來的ox－LDL后，能激活和促進單核細胞與內(nèi)皮細胞的黏附，使單核細胞轉(zhuǎn)化成巨噬細胞和隨后的泡沫細胞［4］。有文獻報道糖尿病患者冠心病發(fā)病率是非糖尿病患者的4倍［5］;糖尿病時，患者體內(nèi)晚期糖基化終產(chǎn)物 (advanced glycylation end products，AGEs) 和Amadori型糖化LDL都是CD36的配體，與CD36結(jié)合后能促進泡沫細胞的形成［6］; 同時，Graessler等［7］研究表明，葡萄糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)時，巨噬細胞中CD36 mRNA和轉(zhuǎn)錄因子PPAR基因 (PPARG)的表達均明顯增加。由此可見，除ox－LDL以外，糖氧化修飾性LDL(glycoxidised LDL)也能增加CD36 mRNA在巨噬細胞中的表達并促進泡沫細胞形成和AS發(fā)生。提示，血漿高葡萄糖時不僅CD36的配體增加，而且循環(huán)中單核/巨噬細胞上CD36及其mRNA的表達均較無糖尿病時增加，促進了AS的形成。

sCD36被認為是從凋亡的巨噬細胞或者不穩(wěn)定的AS斑塊分泌到血液循環(huán)中的，是CD36的胞外區(qū)，它與胰島素抵抗及斑塊的穩(wěn)定性相關(guān)［8－9］。本研究發(fā)現(xiàn)sCD36與糖尿病患者的性別相關(guān)，絕經(jīng)期女性T2DM患者sCD36水平顯著高于男性T2DM患者，考慮可能與絕經(jīng)期女性雌激素水平下降有關(guān)系。女性絕經(jīng)以后，隨著雌激素的減少，胰島素抵抗、T2DM、高脂血癥、高血壓病等代謝性疾病的發(fā)病率也隨之升高［10］。研究顯示雌激素減少與胰島素抵抗有關(guān)［11］，而胰島素抵抗是代謝性疾病的主線，是各種代謝性疾病的病理基礎(chǔ)。胰島素抵抗可使巨噬細胞CD36的表達及血液循環(huán)中CD36的表達增加，所以女性糖尿病患者絕經(jīng)后隨著雌激素的減少，加重了胰島素抵抗，導(dǎo)致sCD36表達比男性有所增加。

頸動脈是觀察全身AS的窗口，IMT是心血管事件發(fā)生的良好預(yù)測指標(biāo)［12－13］。本研究通過多因素逐步Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡是T2DM患者頸動脈內(nèi)膜中層增厚的獨立危險因素。年齡因素在心血管疾病發(fā)病機制中的地位越來越重要，以AS為表現(xiàn)的心血管疾病是威脅老年人健康的首要疾病。研究血管衰老也成為醫(yī)學(xué)熱點。隨著年齡的增長，血管的結(jié)構(gòu)、功能都隨之發(fā)生改變。血管老化的一個突出表現(xiàn)是血管發(fā)生了硬化，血管壁彈性降低，同時血管基質(zhì)也發(fā)生了變化，膠原纖維增加，彈性蛋白減少，彈性蛋白僅在生命的早期合成，隨著年齡的增長，彈性蛋白進行降解，導(dǎo)致動脈擴張、硬化和功能不全［14］。內(nèi)皮細胞功能紊亂為血管衰老的主要特征之一，內(nèi)皮細胞功能障礙是血管結(jié)構(gòu)和功能損害的早期標(biāo)志。其中內(nèi)皮功能損傷機制之一是脂質(zhì)過氧化，ox－LDL作用于血管內(nèi)皮細胞膜受體上 (近來研究發(fā)現(xiàn)清道夫受體ⅡCD36是其主要受體)，引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生大量活性氧，直接損傷DNA，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡［15］。之所以sCD36沒有進入回歸方程，可能原因為樣本量不夠;因為sCD36可能是由細胞上的CD36分泌到血液循環(huán)中的［8－9］，分泌到血液循環(huán)中的CD36可能既包含了結(jié)合了配體的，又有沒有結(jié)合配體的，而ELISA法可能不能明確sCD36的特點而導(dǎo)致sCD36沒有進入回歸方程。sCD36是否可以作為AS的早期預(yù)測指標(biāo)尚待進一步研究。

綜上所述，絕經(jīng)期女性T2DM患者血清sCD36水平較男性升高，可能是導(dǎo)致女性AS的原因之一，但具體機制尚待進一步研究。所以臨床上恰當(dāng)?shù)赜眉に靥娲A(yù)防及治療婦女絕經(jīng)后的一系列疾病是有必要的。另外，年齡是T2DM患者頸動脈內(nèi)膜中層增厚的危險因素。隨著年齡的增長，血管會逐漸老化，其中老化的突出表現(xiàn)就是AS。我們可以針對血管老化的機制如脂質(zhì)過氧化、CD36增高等采取積極的預(yù)防及治療措施。未收集絕經(jīng)前的女性作為對照組是本試驗的局限性，故尚需大量的臨床病例觀察和研究進一步討論。

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