李光，于洋洋，韓沖，喬俏，黨軍，顧菲，李建軍，姚雷

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院放療科，沈陽 110001）

由于胰腺癌早期癥狀缺乏特異性，約80%病例在確診時已有遠處轉移，或因侵犯周圍血管而喪失根治性切除手術的機會。胰腺癌5年生存率低于5%，中位生存期低于20個月［1］。近年來隨著放射治療技術的不斷進步，放射治療已成為胰腺癌綜合治療的重要組成部分。本研究利用后程加量三維適形放射治療技術治療了無法手術切除的局部晚期胰腺癌81例，現(xiàn)將臨床療效報道如下：

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2002年1月至2005年1月在我院初次接受三維適形放射治療并可進行臨床分析的胰腺癌病例81例。全部病例經CT或MRI、PET-CT掃描發(fā)現(xiàn)胰腺占位病變，CA19-9水平和（或）PET-CT SUV值升高。薄層CT增強掃描（5 mm層厚）結合PET-CT及術中所見，81例患者均未發(fā)現(xiàn)遠處轉移，均為因十二指腸或腹腔干、腸系膜上動脈等血管器官受累，或因腹膜后腹腔淋巴結轉移而無法手術切除的局部晚期胰腺癌病例。AJCC（第六版）臨床分期ⅡB期27例，Ⅲ期54例。男59例，女22例，年齡46～78歲（中位年齡57.8歲）。腫瘤位于胰頭56例，位于胰體尾25例。胰頭部腫瘤患者中有13例不同程度出現(xiàn)皮膚黃染、皮膚瘙癢、大便陶土色改變等梗阻性黃疸癥狀，11例先行減黃治療，其中3例行開腹探查胃十二指腸空腸吻合術，3例膽管引流術，5例膽道支架內引流術。全部患者均行血清CA19-9檢測，68例患者血清CA19-9值＞33 U/mL，17例患者治療前2周內行PET-CT掃描檢查，42例患者采用PET-CT定位（3例開腹探查胃十二指腸空腸吻合術患者全部采用 PET-CT 定位），SUV 值均＞2.4［2］，平均 SUV值 10.11±4.51。

1.2 治療及隨訪方法

定位前6 h禁食，將患者置于真空墊上，抽真空定型后再用體膜固定，在體膜上做標記點。39例患者使用螺旋CT以5 mm層厚行全腹（膈肌至L5椎體下緣水平）增強掃描，42例患者行PET-CT掃描定位，將掃描信息通過網絡傳輸到ADAC公司Pinnacle3 TPS工作站。靶區(qū)勾畫時參照PET-CT圖像，GTV包括短徑＞1.0 cm的腫大淋巴結，GTV外放0.5 cm為CTV，PTV在CTV的基礎上外放1.0 cm。采用SEMINENS公司Prums直線加速器6MV-X線，5～8個非共面照射野進行三維適形放療，劑量率2 Gy/min。2 Gy/f，40 Gy/20f后，2.5 Gy/f，15～20 Gy/6～8 f，總DT=55～60 Gy。90%以上等劑量曲線包繞95%計劃靶體積，胰頭癌 50%左腎平均受量（2.4±1.2）Gy；胰體尾癌50%右腎平均受量（3.0±0.8）Gy。共47例患者進行同步和（或）鞏固化療，其中31例患者進行以吉西他濱為基礎方案的靜脈化療，16例患者行卡培他濱口服化療；39例患者完成≥2個周期化療。治療中給予氫氧化鋁凝膠、胃復安及恩丹司酮等藥物對癥治療。

治療后3年內每3個月隨訪1次，第4～5年每6個月隨訪1次。復查內容包括：CA19-9檢測［3］、CT或MRI掃描、胸部CT掃描、腹部超聲和骨ECT掃描等。治療結束3個月時，檢測CA19-9水平，評估疼痛緩解率。生存時間為首次接受放射治療開始時間至死亡時間。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學分析。采用Kaplan-Meier法計算生存率，并采用Logrank檢驗法進行單因素預后分析，將有意義因素帶入Cox回歸模型進行多因素預后分析，其余用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

2.1.1 疼痛緩解率：35.7%（20/56）胰頭癌和88.0%（22/25）胰體尾癌患者在治療前出現(xiàn)不同程度的上腹部不適及腰背部疼痛。治療結束3個月時，5例胰頭癌和9例胰體尾癌患者疼痛完全消失，10例胰頭癌和8例胰體尾癌患者疼痛明顯緩解。疼痛緩解率為76.2%（32/42），其中胰頭癌為75.0%，胰體尾癌為77.3%，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.1.2 CA19-9水平：治療前68例患者血清CA19-9值＞33 U/mL（正常值上限），除外其中＞1 000 U/mL 的31例患者，可以測得具體數值的37例患者平均值（383.6±126.7）U/mL；在治療結束后3個月時，37例患者中的33例患者進行了CA19-9水平檢測，平均值（83.5±46.1）U/mL，與治療前相比明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01，95%差分置信區(qū)間：257.7～337.616）。

2.2 生存時間

隨訪截止時間至2011年6月，隨訪時間7～96個月（中位隨訪時間17個月），失訪5例，隨訪率93.8%。胰腺癌放療后 1、2、3、5年生存率分別為71.6%、28.4%、19.8%、3.7%。

2.2.1 放療預后Logrank單因素分析（表1）：治療前SUV值＜10.11、臨床分期Ⅱ期、放療劑量≥57.5 Gy及進行過≥2個周期化療的患者治療后生存時間明顯延長，單因素分析顯示這些因素是胰腺癌患者預后的相關因素，而治療前CA19-9值、胰腺癌生長部位、年齡和性別與胰腺癌患者預后無相關。

2.2.2 放療預后多因素分析（表2）：對單因素分析顯示有意義的預后相關因素進行Cox分析，結果顯示治療前SUV值和放療劑量是獨立預后因素。以治療前SUV值和放療劑量為分層條件的胰腺癌生存曲線圖見圖1、圖2。

2.3 不良反應

根據RTOG急性放射損傷分級標準，放射治療中出現(xiàn)Ⅰ級上消化道反應者占45.6%（37/81），Ⅱ級上消化道反應者占10.3%（9/81），給予胃復安及恩丹司酮等藥物對癥治療后緩解。7例胰頭癌患者分別于放療后4～13個月出現(xiàn)十二指腸黏膜潰瘍，2例胰體癌患者分別于放療后6、10個月出現(xiàn)胃潰瘍，消化道潰瘍病例占11.1%,其中1例十二指腸黏膜潰瘍患者出現(xiàn)上消化道出血，經內科治療后癥狀均見緩解。1例放射治療后2個月出現(xiàn)十二指腸穿孔，開腹后發(fā)現(xiàn)腫瘤侵透十二指腸壁。

表1 81例胰腺癌放療患者的Logrank單因素預后分析Tab.1 Logrank univariate analysis of 81 pancreatic cancer patients treated with radiotherapy

表2 81例胰腺癌放療患者的Cox多因素預后分析Tab.2 Multivariate Cox proportional hazard analysis of 81 pancreatic cancer patients treated with radiotherapy

3 討論

近年來隨著三維適形放射技術在臨床上的應用，可將放射線精確地聚焦在胰腺病灶區(qū)，在提高腫瘤靶區(qū)放射劑量的同時，降低了周圍正常組織受量，從而使中晚期胰腺癌放射治療療效有了明顯的提高。據文獻報道，中晚期胰腺癌三維適形放療+化療綜合治療1、2年生存率分別為61.0%和28.0%［4］，Ⅰ～Ⅲ期胰腺癌三維適形放射治療后1年生存率可達 67.4%［5］，于金明等［6］使用三維適形放射治療技術治療了1組胰頭癌患者，治療后1年生存率為92.3%，2年生存率為70.0%，是迄今為止報道療效最好的1組病例。臨床研究證實，常規(guī)分割劑量治療腫瘤時雖然放療反應輕，但因腫瘤有后程加速再增殖的特性，往往達不到很好的腫瘤控制作用［7］；分次劑量增加雖然可以提高胰腺癌放療療效，但胃、十二指腸等早反應組織的損傷會同時加重。探索改變放療分割劑量方式，在提高胰腺癌放療療效的同時不增加不良反應成為胰腺癌臨床放療研究的關鍵。本研究結果顯示，胰腺癌后程加量三維適形放療的 1、2、3、5 年生存率分別為 71.6%、28.4%、19.8%、3.7%，優(yōu)于常規(guī)分割劑量三維適形放療的療效。胰腺為腹膜后器官，其前方覆蓋胃腸組織，采用后程加量三維適形放療過程中約56.8%的患者出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ級上消化道反應；由于十二指腸包繞胰頭，而胃小彎臨近胰尾，放療后發(fā)生消化道潰瘍的病例占據11.1%，與文獻報道［5］的常規(guī)分割劑量三維適形放療發(fā)生率相近。

本研究預后單因素分析發(fā)現(xiàn)，臨床分期、是否化療、治療前SUV值及放射劑量是胰腺癌患者放療預后的相關因素。Ⅱ期胰腺癌后程加量三維適形放療1、2年生存率分別為88.9%和59.3%，Ⅲ期胰腺癌為61.1%和11.1%，優(yōu)于手術治療［8］，說明后程加量三維適形放療可替代手術，成為Ⅱ、Ⅲ期胰腺癌的主要治療手段。放射治療后局部復發(fā)和轉移是影響胰腺癌患者生存的主要因素，胰腺癌轉移部位以區(qū)域淋巴結和肝臟為主。放療聯(lián)合化療可明顯減少和推遲區(qū)域淋巴結及肝臟轉移的發(fā)生［9］。據文獻報道，三維適形放療聯(lián)合吉西他濱化療可明顯提高胰腺癌患者的1、2年生存率［10］。本組資料顯示，接受≥2個周期同步和（或）鞏固化療的胰腺癌患者1、2年生存率（82.1%、41.0%）明顯高于未進行化療或化療少于2周期的患者（59.5%和14.3%）。

本組數據預后多因素分析發(fā)現(xiàn)，治療前SUV值及放射劑量是胰腺癌患者放療預后的獨立相關因素。治療前SUV值對乳腺癌、食管癌、口腔腫瘤和結直腸癌等多種腫瘤的預后有預測作用［11］。楊明麗等［12］認為SUV值是胰腺癌患者放療后CR+PR的獨立預后因素，發(fā)現(xiàn)SUV值每升高1個單位，CR+PR的可能性就下降2.94倍。姜磊等［13］的研究結果顯示胰腺癌患者的生存時間明顯受臨床分期和SUV值的影響，臨床分期和SUV值是胰腺癌生存的獨立預后指標。本研究結果與文獻報道相近，進一步證實了治療前SUV值與胰腺癌生存的相關關系。研究發(fā)現(xiàn)，分次照射劑量大小、照射總劑量及照射間隔時間對胰腺癌放療預后影響很大［14］。臨床實踐證實，提高腫瘤照射劑量能達到增加局部控制率的目的，并有望提高遠期生存率。本研究結果證實在等效生物劑量下放射劑量的提高，可帶來胰腺癌患者生存時間上的獲益。

放射治療對緩解胰腺癌患者腰背部疼痛的作用十分確切。本研究中，疼痛緩解率為76.2%，與文獻報道相近［5］，止痛效果可持續(xù)2～4個月。血清CA19-9水平變化是評估胰腺癌放療近期療效另一個重要指標。胰腺癌CA19-9水平升高者放療后1年生存率低于CA19-9水平正常者，對血清CA19-9水平進行監(jiān)測，可以評價胰腺癌的療效、疾病進展和復發(fā)［15，16］。本組資料顯示，后程加量三維適形放療后3個月，胰腺癌患者血清CA19-9水平較治療前出現(xiàn)明顯下降。

后程加量三維適形放療不良反應輕，與化療聯(lián)合使用可明顯改善局部晚期胰腺癌患者的生活質量，提高患者的生存率，可能成為局部晚期胰腺癌的主要治療手段。

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