朱航，雷迅，張帆，汪洋

（重慶醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與管理學(xué)院婦幼保健與兒少衛(wèi)生教研室，重慶 400016）

腦膠質(zhì)瘤是由神經(jīng)外胚葉衍化而來的膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生的腫瘤，為一種常見的顱內(nèi)惡性腫瘤。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，盡管世界各地膠質(zhì)瘤發(fā)病率存在差異，但就整體而言，其發(fā)病率約占原發(fā)腦腫瘤的一半，且近年來有不斷上升的趨勢(shì)。腦膠質(zhì)瘤也是原發(fā)性腦腫瘤中預(yù)后最差的腫瘤，其預(yù)后與生物學(xué)特性、生長部位、手術(shù)方式等治療措施有關(guān)，由于膠質(zhì)瘤具有浸潤生長的特點(diǎn)，對(duì)神經(jīng)組織破壞較大，手術(shù)難以完全切除，絕大多數(shù)膠質(zhì)瘤在手術(shù)和放化療后復(fù)發(fā)概率仍較大［1，2］。相關(guān)資料顯示，惡性程度低的膠質(zhì)瘤患者平均存活時(shí)間為3～5年，而惡性程度高的膠質(zhì)瘤患者平均存活期僅為1～2年，對(duì)人類健康構(gòu)成了極大威脅。因此，有必要確定腦膠質(zhì)瘤的主要危險(xiǎn)因素并評(píng)估危險(xiǎn)因素控制后其發(fā)病率的變化趨勢(shì)，從而為膠質(zhì)瘤進(jìn)一步的病因?qū)W研究及制定有效的預(yù)防控制措施起到重要的作用。

1 材料與方法

1.1 資料來源

分別以腦膠質(zhì)瘤、危險(xiǎn)因素、glioma、risk factors等為檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（1994-2010.10）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（1978-2011.10）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（1989-2011.10）、萬方數(shù)據(jù)平臺(tái) （1998-2011.10）、PubMed（1966-2011.10）、Cochrane Library、EMBASE （1974-2011.10），并輔以手工檢索等方法，收集國內(nèi)外發(fā)表的研究人群腦膠質(zhì)瘤發(fā)病危險(xiǎn)因素的中英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）國內(nèi)外發(fā)表有關(guān)腦膠質(zhì)瘤發(fā)病危險(xiǎn)因素的流行病學(xué)病例對(duì)照研究，發(fā)表時(shí)間不限；（2）提供較完整的原始數(shù)據(jù)和比值比（odds ratio，OR）及其OR值95%可信區(qū)間（95%confidence interval，95%CI）；（3）病例診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，以組織病理學(xué)診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，明確提供病例及對(duì)照的來源；（4）各研究假設(shè)及研究方法類似，暴露定義基本一致；（5）病例組和對(duì)照組的基線數(shù)據(jù)具有可比性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，將其改良后對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要包括是否防止選擇性偏倚（“方法恰當(dāng)”得2分，“不清楚”得1分，“方法不恰當(dāng)”得0分）、是否防止觀察性偏倚（“方法恰當(dāng)”得2分，“不清楚”得1分，“方法不恰當(dāng)”得0分）以及數(shù)據(jù)是否完整（“完整”得2分，“部分完整”得1分，“不完整”得0分）3個(gè)方面，計(jì)算總分，5～6分為高質(zhì)量，定為“A”級(jí)；3～4分為中等質(zhì)量，定為“B”級(jí)；0～2分為低質(zhì)量，定為“C”級(jí)。剔除重復(fù)、低質(zhì)量、報(bào)告信息太少而無法利用的文獻(xiàn)。2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)。排除非病例對(duì)照研究以及臨床數(shù)據(jù)不完整或沒有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立完成文獻(xiàn)閱讀，并提取相關(guān)數(shù)據(jù)，采用STATA 11軟件進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性以I2為指標(biāo)，I2<50%時(shí)，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，I2>50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。選取OR值為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)算合并OR值及其95%CI。利用Egger′s檢驗(yàn)，對(duì)各研究因素建立線性回歸方程，以檢驗(yàn)納入研究是否存在發(fā)表偏倚。

結(jié)合暴露率，計(jì)算目前人群歸因危險(xiǎn)度百分比（population attributable risk proportion，PARP）并估計(jì)控制危險(xiǎn)因素后腦膠質(zhì)瘤發(fā)病率的改變情況（本文擬以各危險(xiǎn)因素暴露率下降25%及50%改變情況為例）。相關(guān)計(jì)算公式如下：PARP=Pe（RR-1）/［1+Pe（RR-1）］；危險(xiǎn)因素暴露率下降25%及50%發(fā)病率的變化（%）=（RR-1）（P1-P2）/［（RR×P1）（1-P1）］，其中Pe為人群中危險(xiǎn)因素暴露率，一般用對(duì)照組暴露率PM代替；RR為相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk），可用OR估計(jì)值；P1為目前暴露率，即PM；P2為一定時(shí)期后暴露率。相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析通過Excel 2003軟件實(shí)現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選和納入研究特征

初檢共有文獻(xiàn)185篇，閱讀題目和摘要，擬納入23篇文獻(xiàn)，篩選出這些文獻(xiàn)中主要研究的9個(gè)危險(xiǎn)因素：腫瘤家族史、喜食腌漬熏烤食品、顱腦損傷史、農(nóng)藥接觸史、射線或電磁場(chǎng)接觸史、汽柴油接觸史、金屬鉛接觸史、吸煙史及飲酒史，排除未涉及上述研究因素的文獻(xiàn)，最終納入13篇文獻(xiàn)，均為病例對(duì)照研究，研究時(shí)間、地點(diǎn)分布較廣，其主要特征見表1。累計(jì)病例4 338例，對(duì)照5 606例。所有納入研究的病例組和對(duì)照組在年齡、居住地點(diǎn)等因素上具有可比性。13篇文獻(xiàn)中有6篇被評(píng)為A級(jí)，7篇為B級(jí)，納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高（表1）。

2.2 腦膠質(zhì)瘤主要危險(xiǎn)因素合并OR值及發(fā)表偏倚

在選取的9個(gè)危險(xiǎn)因素中，計(jì)算各自合并OR值（表2）。具有腫瘤家族史者腦膠質(zhì)瘤發(fā)生率為無腫瘤家族史者的2.61倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其他因素依此類推。由于在發(fā)病率小于5%時(shí)，OR與RR是極好的近似值。根據(jù)其OR值大小，按照Monson標(biāo)準(zhǔn)［16］，汽柴油接觸史、鉛接觸史、大量或長時(shí)間吸煙（指每日吸煙大于20支/日或吸煙持續(xù)時(shí)間>20年）與腦膠質(zhì)瘤發(fā)病呈強(qiáng)相關(guān)，腫瘤家族史、喜食腌漬熏烤食品、農(nóng)藥接觸史、射線或電磁場(chǎng)接觸史與腦膠質(zhì)瘤發(fā)病呈中度相關(guān)，顱腦損傷史、吸煙與腦膠質(zhì)瘤發(fā)病呈弱相關(guān)，而飲酒與腦膠質(zhì)瘤發(fā)病不相關(guān)。從各危險(xiǎn)因素Egger′s檢驗(yàn)回歸方程截距項(xiàng)看出，有5個(gè)因素對(duì)應(yīng)的P值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示可能存在一定的發(fā)表偏倚（表2）。

2.3 腦膠質(zhì)瘤主要危險(xiǎn)因素的PARP估計(jì)值

本研究以納入Meta分析的人群對(duì)照組暴露率代替總?cè)巳罕┞堵?，如原始資料限制無法獲取相應(yīng)暴露率時(shí)，則以其他文獻(xiàn)中報(bào)道的總?cè)巳罕┞堵蔬M(jìn)行計(jì)算。選取Meta分析結(jié)果提示與腦膠質(zhì)瘤發(fā)病呈強(qiáng)相關(guān)及中度相關(guān)的因素，并估計(jì)這些危險(xiǎn)因素的PARP。由于無法從對(duì)照組及其他文獻(xiàn)中獲得金屬鉛接觸史人群暴露率，故未對(duì)該因素進(jìn)行計(jì)算。由表3可知，大量或長時(shí)間吸煙、喜食腌漬熏烤食品以及長期接觸射線或電磁場(chǎng)所致腦膠質(zhì)瘤PARP均達(dá)20%以上。

表3 腦膠質(zhì)瘤主要危險(xiǎn)因素的PAR P估計(jì)值Tab.3 PAR Pofm ai n gl i om a ri sk f act ors Factors PooledOR PM（%） PARP（%）Gasoline exposure 3.242 7.140 13.799 Smoking heavily or for long time 2.960 22.900 30.979 Family tumor history 2.612 0.160 0.257 Frequently eating toasted or cured food 2.544 24.830 27.731 Rays or electromagnetic field exposure 2.340 23.520 23.964 Pesticide exposure 1.562 27.100 13.217 PM，current crowd exposure rate，getting from control group or other related literature.

2.4 估計(jì)PARP變化趨勢(shì)及危險(xiǎn)因素控制后腦膠質(zhì)瘤發(fā)病率的變化

根據(jù)暴露率的改變，估計(jì)PARP的變化趨勢(shì)，以估計(jì)腦膠質(zhì)瘤發(fā)病率的改變。表4顯示了假設(shè)一段時(shí)間后各因素的暴露率在目前的基礎(chǔ)上分別下降25%和50%時(shí)腦膠質(zhì)瘤發(fā)病率的改變情況。如汽柴油觸史目前的人群暴露率為7.140%，若一定時(shí)間后其暴露率下降25%，至5.355%，則此時(shí)PARP為10.719%，腦膠質(zhì)瘤發(fā)病率將降低3.450%，余此類推。

表4 腦膠質(zhì)瘤主要危險(xiǎn)因素的PAR P變化趨勢(shì)及發(fā)病率變化Tab.4 PAR Pand m orbi di t y rat e change w i t h exposure rat e Exposure rate decreasing 25% Exposure rate decreasing 50%P2（%） PARP2（%） Rate of change（%） P3（%） PARP3（%） Rate of change（%）Gasoline exposure 7.140 13.799 5.355 10.719 -3.450 3.570 7.411 -6.900 Smoking heavily or for long time 22.900 30.979 17.175 25.185 -7.745 11.450 18.329 -15.490 Family tumor history 0.160 0.257 0.012 0.193 -0.064 0.080 0.129 -0.129 Frequently eating toasted or cured food 24.830 27.713 18.622 22.332 -5.937 12.415 16.085 -11.875 Rays or electromagnetic field exposure 23.520 23.964 17.640 19.119 -5.991 11.760 13.613 -11.982 Pesticide exposure 27.100 13.217 20.325 10.252 -3.304 13.550 7.076 -6.609 PM，PARP1，current exposure rate and population attributable risk proportion.P2，PARP2，exposure rate and population attributable risk proportion when exposure rate decreasing 25%.P3，PARP3，exposure rate and population attributable risk proportion when exposure rate decreasing 50%.Factors PM（%） PARP1（%）

3 討論

Meta分析是對(duì)同一科學(xué)問題所取得研究成果的比較和總結(jié)，在衛(wèi)生決策和臨床實(shí)踐中發(fā)揮重要作用。本文在綜合國內(nèi)外研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，采用Meta分析對(duì)腦膠質(zhì)瘤各主要危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合評(píng)估，結(jié)果顯示，金屬鉛接觸史、汽柴油接觸史、大量或長時(shí)間吸煙、腫瘤家族史、喜食腌漬熏烤食品、射線或電磁場(chǎng)接觸史、農(nóng)藥接觸史與腦膠質(zhì)瘤發(fā)病相關(guān)性較大，為其主要危險(xiǎn)因素，而少量吸煙、飲酒、顱腦損傷史合并OR值顯示這些因素與腦膠質(zhì)瘤發(fā)病不相關(guān)或關(guān)聯(lián)程度較弱，尚需進(jìn)一步研究以明確其關(guān)聯(lián)，這與國內(nèi)外病例對(duì)照研究報(bào)道基本一致。

PARP反映了某危險(xiǎn)因素對(duì)人群作用的程度，以此說明暴露對(duì)一個(gè)具體人群的危害程度以及消除這個(gè)因素后該人群中發(fā)病率或病死率可能降低的程度，是評(píng)價(jià)衛(wèi)生保健的重要指標(biāo)之一［16］。本文選取與膠質(zhì)瘤發(fā)病呈中度以上相關(guān)的危險(xiǎn)因素計(jì)算PARP，結(jié)果顯示，除腫瘤家族史外，其余各因素歸因危險(xiǎn)度均大于10%，說明不良生活習(xí)慣與某些職業(yè)性危害因素與腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病關(guān)系密切，且在人群中暴露率較高，對(duì)人群腦膠質(zhì)瘤發(fā)病的影響較大。此外，本研究結(jié)果還提示腦膠質(zhì)瘤在一定程度上是一種可以通過有效措施預(yù)防加以預(yù)防以降低其發(fā)病率的腫瘤。應(yīng)改變不良生活習(xí)慣，戒煙限酒，少食用腌漬熏烤食品；有職業(yè)危害因素暴露的人群應(yīng)提高認(rèn)識(shí)，做好防護(hù)措施，最大限度的減少暴露以達(dá)到一級(jí)預(yù)防的目的。

本研究結(jié)合目前暴露率和PARP對(duì)一定時(shí)間后人群發(fā)病率變化進(jìn)行估計(jì)，從而對(duì)危險(xiǎn)因素控制后腦膠質(zhì)瘤發(fā)病率的變化趨勢(shì)進(jìn)行評(píng)估。在腦膠質(zhì)瘤的主要危險(xiǎn)因素中，假設(shè)暴露率在目前的基礎(chǔ)上分別下降25%和50%，評(píng)估其PARP和發(fā)病率的改變情況。結(jié)果顯示，在各個(gè)危險(xiǎn)因素中貢獻(xiàn)較大的是大量或長時(shí)間吸煙、喜食腌漬熏烤食品、射線或電磁場(chǎng)接觸史。說明控制這些因素對(duì)降低腦膠質(zhì)瘤發(fā)病率的貢獻(xiàn)更大，而上述因素都是可以通過改變不良生活飲食習(xí)慣、倡導(dǎo)科學(xué)生活方式、加強(qiáng)工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中自我保護(hù)等人為干預(yù)措施有效控制的因素，因此將暴露率將低25%甚至50%是可以實(shí)現(xiàn)的。

本文按照Meta分析的要求對(duì)國內(nèi)外研究腦膠質(zhì)瘤危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)進(jìn)行定量綜合，提高了研究結(jié)果的可靠性。但本文仍存在以下幾方面局限性：（1）本研究僅對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的國內(nèi)外研究中關(guān)注程度較高的因素進(jìn)行分析，而未對(duì)諸如社會(huì)心理因素、原始疾病、體質(zhì)指數(shù)、女性生殖因素等進(jìn)行分析，而某些研究提示這些因素與腦膠質(zhì)瘤發(fā)病也有聯(lián)系［3，4，12，15］，在一定程度上影響了結(jié)果的全面性；（2）Meta分析結(jié)果的可靠性可能受文獻(xiàn)來源、質(zhì)量以及信息量的客觀制約，如未獲取灰色文獻(xiàn)、原始研究在年齡分組中不一致等。此外，由于各個(gè)因素納入研究數(shù)量較少，進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢驗(yàn)敏感性較差，可能有未識(shí)別出的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)存在；（3）在對(duì)人群暴露率進(jìn)行估計(jì)時(shí)，由于多個(gè)因素未能獲取準(zhǔn)確的人群暴露率，因而采用對(duì)照組的暴露率代替，導(dǎo)致對(duì)人群暴露率的低估或高估，可能對(duì)危險(xiǎn)因素控制后發(fā)病率變化的評(píng)估結(jié)果造成一定影響。建議在今后的研究中，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，并完善相關(guān)人群暴露率的資料，從而提高M(jìn)eta分析的準(zhǔn)確性和結(jié)論的可靠性。

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