宋雨光 趙艷杰 周 蕾 安廣宇

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100038)

肺癌已成為我國(guó)癌癥死亡的首要原因，非小細(xì)胞肺癌占肺癌的80% ～85%，且80%的患者確診時(shí)即已是晚期，傳統(tǒng)的以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療使NSCLC的中位生存時(shí)間僅僅延長(zhǎng)了3個(gè)月。近幾年分子靶向藥物治療NSCLC越來(lái)越受到關(guān)注，尤其是吉非替尼在亞洲的上市，掀起了肺腺癌二線(xiàn)治療的新高潮，在潛在獲益人群中用于二線(xiàn)或一線(xiàn)治療之后的維持治療得以廣泛應(yīng)用，近年來(lái)，隨著分子靶向藥物在肺癌治療方面的迅速發(fā)展，表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變的患者，可從EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)治療中獲得更好的療效已得到公認(rèn)，但幾乎所有患者遲早均要發(fā)生EGFR-TKI獲得性耐藥，中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間只有6～12個(gè)月，耐藥后的治療沒(méi)有明確的指南。吉非替尼和厄洛替尼均為上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑。吉非替尼和厄洛替尼具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，這也意味著這兩個(gè)藥物應(yīng)該具有相似的藥效，但在臨床應(yīng)用中，這兩個(gè)藥物確實(shí)存在著不同的藥理學(xué)特性。吉非替尼較厄洛替尼更容易受細(xì)胞色素P450途徑所代謝，所以厄洛替尼在體內(nèi)有較低的生物清除率，并在較低濃度時(shí)即可對(duì)野生型EGFR的活性存有抑制作用。除此之外，吉非替尼和厄洛替尼的最大耐受劑量分別為1 000 mg和150 mg，然而厄洛替尼在臨床上的常規(guī)使用劑量為150 mg，已達(dá)其最大耐受劑量，而吉非替尼的常規(guī)使用劑量為250 mg，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于該藥的最大耐受劑量。2008年6月至2009年12月收治22例吉非替尼耐藥的進(jìn)展NSCLC腺癌患者應(yīng)用厄洛替尼繼續(xù)治療，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年6月至2009年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)腺癌患者22例，入組標(biāo)準(zhǔn)為均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診，至少有一處可測(cè)量的病灶，可進(jìn)行療效評(píng)估，常規(guī)化驗(yàn)及肝腎功能化驗(yàn)正常，PS評(píng)分小于3分的二線(xiàn)吉非替尼耐藥后疾病進(jìn)展的所有患者，更換為三線(xiàn)厄洛替尼治療，具體包括:①停用吉非替尼后立刻更換為厄洛替尼;②停用吉非替尼并相隔任意一段時(shí)間后才換為厄洛替尼，在停用TKIs期間，允許患者進(jìn)行常規(guī)放射治療及化學(xué)治療。美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)活動(dòng)狀態(tài)(PS)評(píng)分0～3分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月，詳見(jiàn)表1。

表1 一般情況及療效Tab.1 Effects of multiple factors on objective response

1.2 治療方法

吉非替尼(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn))，250 mg，1次/d，空腹或與食物同服。在此期間允許接受止痛、營(yíng)養(yǎng)等支持對(duì)癥治療。出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)時(shí)停止服用吉非替尼。在停用吉非替尼任意一段時(shí)間后開(kāi)始服用厄洛替尼(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn))，150 mg，1次/d，允許不良反應(yīng)難以耐受的患者將藥物減量為100 mg，1次/d。因厄洛替尼的不良反應(yīng)導(dǎo)致患者中斷服藥的最長(zhǎng)允許時(shí)間為21天。病情直至進(jìn)展或不良反應(yīng)不可耐受或自動(dòng)退出治療而停用厄洛替尼。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

全部患者均有完整的病歷資料、物理檢查及放射學(xué)檢查結(jié)果，治療前后的病灶均行肺部CT掃描評(píng)價(jià)，療效評(píng)判均按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.0標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(complete remission，CR)，部分緩解(partial remission，PR)，穩(wěn)定(Stable disease，SD)和進(jìn)展(progressive disease，PD)。以 CR+PR計(jì)算有效率(RR)，治療有效患者每4～6周進(jìn)行1次CT掃描。以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(disease control rate，DCR)。疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progress，TTP)為自治療開(kāi)始至腫瘤進(jìn)展的時(shí)間;總生存期(overall survival，OS)為治療開(kāi)始至死亡或失訪(fǎng)的時(shí)間。不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)和分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷，為0～4級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

中位生存期和中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期(TTP)采用Kaplan-Meier方法計(jì)算。采用多因素COX回歸分析各種因素對(duì)生存期的影響，包括性別、年齡、身體狀況評(píng)分、既往應(yīng)用吉非替尼時(shí)間、厄羅替尼治療的客觀療效。不同因素的客觀有效率采用χ2比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 客觀療效

自2008年6月至2009年12月共有22例患者入選，男性8例，女性14例，全組患者中位年齡為69歲。在厄洛替尼治療之前，10例患者曾進(jìn)行化療。在此10例患者中，4例服用厄洛替尼后獲益，而曾應(yīng)用吉非替尼無(wú)效的12例患者，無(wú)1例獲益。服用厄洛替尼獲益的9例患者均為無(wú)或輕吸煙史;男性3例，女性8例，全組中位TTP為82 d，中位生存期192 d。厄洛替尼的療效為CR 0例，PR 2例(9%)，SD 7例(31.8%)，DCR為40.9%(9/22)。

2.2 生存期

全組22例患者的中位TTP和OS分別為82 d和192 d。進(jìn)一步分析可以得出，厄洛替尼獲益的9例患者較未獲益的13例患者獲得更長(zhǎng)的TTP(112 vs 45.5 d，P＜0.05)。詳見(jiàn)圖2，3。不良反應(yīng):服用厄洛替尼的主要不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉，其中皮疹發(fā)生率為68.1%(15/22)，腹瀉發(fā)生率為40.9%(9/22)，其他不良反應(yīng)均較輕。

圖1 總生存曲線(xiàn)圖Fig.1 Kaplan-Meier of overall survival

圖2 厄羅替尼有效與無(wú)效的無(wú)疾病進(jìn)展生存曲線(xiàn)圖Fig.2 The TTP of patients benefited vs.not benefited from erlotinib TTP:time to progress.

3 討論

肺癌作為全球首位致死原因，大約有30%的男性和26%的女性死于此病。肝癌患者總體5年生存率不足15%。20世紀(jì)70年代中期，研究者［1-2］廣泛意識(shí)到不同的組織學(xué)類(lèi)型可能對(duì)不同的化療方案敏感。21世紀(jì)以來(lái)最重大的進(jìn)展是發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因?qū)е碌鞍淄蛔兛稍龠M(jìn)一步細(xì)分癌種，靶向治療突變蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞死亡從而使治療獲益。分子靶向治療藥物的問(wèn)世為晚期肺癌治療開(kāi)辟了一條新途徑。吉非替尼和厄洛替尼作為EGFR TKIs，具有非細(xì)胞毒性和特異靶向性作用，可降低EGFR-TK的活性，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。BR21的Ⅱ期臨床試驗(yàn)［3］中，發(fā)現(xiàn)亞裔、女性、不吸煙、腺癌等因素對(duì)TKI更加受益，EGFR突變與EGFR-TKi的臨床療效有一定的相關(guān)性，突變多位于EGFR TK區(qū)域(19 21外顯子)。19外顯子的缺失和21外顯子的錯(cuò)義突變使腫瘤細(xì)胞對(duì) EGFR-TKi敏感［4-5］。經(jīng)過(guò)幾年的研究［6］，兩種主要的抗藥機(jī)制已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。第1種是繼發(fā)性的EGFR突變——T790M，它使得gefitinib和erlotinib不能有效地抑制EGFR的激酶活性，第2種主要的抗藥機(jī)制是原癌基因肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(MET)的擴(kuò)增，在EGFR突變的肺癌中，MET基因擴(kuò)增激活ERBB3/PI3K/AKT信號(hào)通路，引起對(duì) EGFR激酶抑制劑的抗藥性［7-8］。國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者［8-12?報(bào)道了相關(guān)TKi耐藥后研究。Cho B C等［13］回顧性分析了21例NSCLC患者在吉非替尼耐藥后改換為厄洛替尼的療效，結(jié)果為RR 9.5%，DCR 28.6%，中位 TTP 60 d，中位 OS 158 d。Wong M K 等［14］觀察了21例患者一線(xiàn)使用吉非替尼后，其中18例獲得疾病控制，3例PD，18例患者疾病進(jìn)展后再換用厄洛替尼，其中12例獲得疾病控制，提示在EGFR-TKi治療疾病進(jìn)展后，繼續(xù)使用EGFR-TKi仍然有效，研究顯示，22例對(duì)吉非替尼耐藥的患者在應(yīng)用厄洛替尼后，獲PR 2例，SD 7例，RR為0.09%，DCR為40.9%。上述研究結(jié)果均顯示在吉非替尼耐藥后如果改換厄洛替尼，部分患者可再次獲益。雖然吉非替尼和厄洛替尼屬同一類(lèi)藥物，并對(duì)EGFR有相同的阻斷位點(diǎn)和作用機(jī)制，但是否存在確切的交叉耐藥，目前仍在研究中。至少BR21和ISEL兩個(gè)大型臨床試驗(yàn)在總生存率這一結(jié)果上的不同，證明了吉非替尼和厄洛替尼有潛在差異。有意思的是，Riely G J等［15］認(rèn)為，所謂EGFR TKi耐藥并不意味著完全耐藥，有部分患者因吉非替尼或厄洛替尼耐藥以及不良反應(yīng)停藥后間隔一段時(shí)間，繼續(xù)應(yīng)用吉非替尼或厄洛替尼仍有滿(mǎn)意效果，有效率可達(dá)30%。即使疾病進(jìn)展，但腫瘤組織中一些細(xì)胞仍對(duì)EGFR TKi敏感。Yokouchi H等［16］也發(fā)現(xiàn)了此現(xiàn)象，故認(rèn)為在未服用TKis的間歇期，獲得性耐藥基因可丟失，繼而對(duì)第2種TKi的治療有效。另外，兩種EGFR-TKi的給藥劑量不同，厄洛替尼的給藥劑量為150 mg 1次/d，已達(dá)到它的最大耐受劑量，而吉非替尼的給藥劑量為250 mg，僅為該藥最大耐受劑量的1/3，但這種說(shuō)法缺少進(jìn)一步的研究證據(jù)去證實(shí)，因?yàn)樵谠缙诘难芯浚?7-18］中發(fā)現(xiàn)，吉非替尼500 mg 1次/d與250 mg 1次/d的臨床獲益無(wú)明顯差別，而且不良反應(yīng)將隨劑量增大而增大。之前亦有報(bào)道［19］，吉非替尼250 mg 1次/d治療厄洛替尼150 mg 1次/d耐藥的患者一部分應(yīng)用仍獲得有效。綜上所述，對(duì)吉非替尼敏感的患者如果在治療中發(fā)生耐藥，更換厄洛替尼后部分患者仍可獲益。本研究考慮厄羅替尼的最大耐受量而選擇應(yīng)用挽救治療。但結(jié)合吉非替尼也有過(guò)用于厄洛替尼耐藥后的治療，故選擇哪一種EGFR-TKi作為挽救治療還存在爭(zhēng)議，所以厄洛替尼不作為吉非替尼治療失敗后的常規(guī)選擇，對(duì)于吉非替尼曾經(jīng)有效的患者，可以?xún)?yōu)先考慮使用厄洛替尼。一些研究［20-21］使用3種影像學(xué)手段評(píng)價(jià)了一線(xiàn)使用EGFR-TKi治療失敗的患者在停藥后，再恢復(fù)使用EGFR-TKi的療效。入組標(biāo)準(zhǔn)包括至少使用吉非替尼或厄洛替尼治療6個(gè)月或以上，吉非替尼或厄洛替尼治療有效，有EGFR 19或21外顯子突變，依照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腫瘤進(jìn)展，當(dāng)疾病進(jìn)展后停用EGFR-TKi治療。停藥3周后多數(shù)患者出現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)及SUV值明顯增加。此時(shí)，再繼續(xù)使用EGFRTKi治療3周，觀察到多數(shù)患者腫瘤縮小，并伴有SUV值的下降，提示在腫瘤進(jìn)展后，繼續(xù)使用EGFR-TKI仍能發(fā)揮作用。但是，哪些患者在EGFR-TKI治療失敗后，繼續(xù)應(yīng)用原EGFR-TKI仍然有效，目前不明。我們認(rèn)為在使用EGFR-TKi緩慢進(jìn)展的患者，可以繼續(xù)使用EGFR-TKi，或聯(lián)合另一種治療策略;而對(duì)于廣泛進(jìn)展的患者，繼續(xù)使用EGFR-TKi可能無(wú)益，建議盡早停用，改用其他治療策略。

目前研究［22］表明盡管EGFR-TKI治療帶來(lái)無(wú)進(jìn)展生存期獲益，但總生存期并沒(méi)有得到提高。故非小細(xì)胞肺癌的治療還任重道遠(yuǎn)，值得廣泛研究。目前有人［23-24］將EGFR-TKi一線(xiàn)治療、二線(xiàn)治療或多線(xiàn)治療失敗區(qū)分開(kāi)來(lái)，對(duì)一線(xiàn)治療失敗的患者來(lái)說(shuō)，PS評(píng)分和組織學(xué)類(lèi)型很關(guān)鍵，對(duì)PS為0～1分的患者來(lái)說(shuō)可以使用含鉑雙藥化療，PS為2分的患者可以使用單藥化療。二線(xiàn)EGFR-TKi治療失敗的患者換用二線(xiàn)有效的化療藥物，或更改TKi制劑。目前已有二代TKi制劑在研究中。

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