趙 璨，王人衛(wèi)

知網(wǎng)搜索數(shù)據(jù)顯示，1992年至今，國內(nèi)對生殖系統(tǒng)的研究論文有5 003篇，其中與能量相關(guān)的研究僅有11篇；同時20年來對月經(jīng)失調(diào)的研究有911篇，其中與能量相關(guān)的研究只有7篇。美國國家生物技術(shù)信息中心（National Center of Biotechnology Information, NCBI）建立的生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（PubMed）是目前世界上此領(lǐng)域最全最新的數(shù)據(jù)庫，使用PubMed進行搜索顯示，國外20年內(nèi)對生殖系統(tǒng)研究的論文有53 026篇，其中與能量相關(guān)的有1 333篇，近10年則有731篇，呈現(xiàn)較高的增長率。另外，通過PubMed搜索顯示，國外20年來對月經(jīng)紊亂的研究論文有2 448篇，其中與能量相關(guān)的文章也只有118篇。目前越來越多的外國學(xué)者對能量平衡與生殖系統(tǒng)間的關(guān)系產(chǎn)生興趣，并提出大膽的設(shè)想，本文就國內(nèi)外能量平衡與生殖系統(tǒng)，特別是下丘腦-垂體-卵巢軸（Hypothalamus-pituitary-ovarian axis,HPO軸）的關(guān)系進行闡述，為運動性月經(jīng)失調(diào)的機制研究提供參考。

維持細胞的生物合成和代謝需要源源不斷的燃料供應(yīng)，但食物的可獲得性和能量的需求在大多數(shù)的棲息地是有波動的?？刂颇芰科胶獾臋C制與控制生殖系統(tǒng)的機制之間不僅相互聯(lián)系，而且交互作用，它們共同促使機體在波動的代謝條件下維持高耗能的生殖功能，成功完成繁殖的任務(wù)。因此，如果不了解控制能量平衡的機制與生殖系統(tǒng)HPO軸的關(guān)系，就很難理解能量平衡的生理機能，以及人類總是趨向于積極的能量平衡和過多的儲能的現(xiàn)象[1-5]；而對于了解運動性月經(jīng)失調(diào)（Exercise-Associated Menstrual Disturbances,EAMD）的產(chǎn)生機制也是如此[6]。

至于這些機制之間的聯(lián)系則產(chǎn)生于生物學(xué)的核心統(tǒng)一的原則及綜合進化論。根據(jù)這一理論，我們觀察到的生理機制，是由祖先族群通過隨機的基因變異行動的自然選擇的結(jié)果。因此，控制能量攝入、存儲和消耗的機制之所以存在，因為其在某種程度上作為一個繁殖優(yōu)勢是可遺傳的，也正因為這些機制的存在動物才得以生存與繁殖。

監(jiān)控內(nèi)部和外部能量的可利用率的能力對于聯(lián)系生殖系統(tǒng)和能量平衡之間是極為重要的。這種能力讓動物根據(jù)波動的能量和生殖的條件安排他們的行為選擇。例如，當食物豐富和能量需求很低，能源是開放給生命的所有過程，包括蛋白質(zhì)的生物合成、離子梯度的維護、代謝廢物的處理、運動、覓食、攝食和消化。反之，則只趨向于維持生存的能量供給[6]。

1 能量對HPG系統(tǒng)的影響

在能量平衡的維持過程中涉及大量的化學(xué)信使和代謝過程。能量平衡的調(diào)控機制與繁殖成功率有關(guān)，這些信使及代謝過程中很大程度上影響生殖過程，如下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPG軸）。當女性沒有處于能量供應(yīng)方面的挑戰(zhàn)時，HPG系統(tǒng)的調(diào)控過程如圖1所示。HPG系統(tǒng)的關(guān)鍵控制在于涵蓋視前區(qū)（preoptic area,POA）到下丘腦的弓形核（arcuate nucleus, Arc）的這部分區(qū)域促性腺素釋放激素（gonadotropinreleasing hormone,GnRH）神經(jīng)元胞體的定位。神經(jīng)激素Gn RH的分泌有兩種模式。脈沖模式發(fā)生在卵泡期，當雌二醇（E2）濃度低的時候，對GnRH及黃體生成素（Luteinizing Hormone,LH）的分泌有負反饋的影響；也就是說，E2限制Gn RH和LH分泌在相對較低的水平上。E2在排卵周期突然大量分泌，此時對GnRH起到積極的反饋影響。目前對GnRH脈沖發(fā)生器的研究并未明了，多數(shù)學(xué)者認為GnRH脈沖發(fā)生器是一種振蕩的神經(jīng)回路，其導(dǎo)致GnRH脈動式地從第三腦室正中隆起末端分泌到垂體門脈系統(tǒng)。GnRH的每一個脈沖，促使LH的一個脈沖釋放到垂體前葉[7]，卵泡刺激素（folliclestimulating hormone,FSH）也能被釋放，LH和FSH脈沖對于卵泡的形成和激素的分泌是至關(guān)重要的。當E2的濃度不斷上升，對GnRH和LH進行積極地反饋，而E2的這種活動對于LH來說是必須的，從而觸發(fā)排卵（圖1）。

代謝的挑戰(zhàn)，如食物的限制，將在許多層面抑制HPG系統(tǒng)[8]（圖2和3），然而關(guān)鍵所在是Gn RH脈沖發(fā)生器，而且這些影響男性和女性是類似的[9]（圖2）。在缺少食物或者限制飲食的大鼠、羊、豬、牛、猴和婦女中，通過GnRH脈沖性的治療，LH的脈動式地分泌、卵泡的形成、排卵都可以得到恢復(fù)[10-18]。代謝調(diào)節(jié)機制所面臨的能源方面的挑戰(zhàn)對于HPG系統(tǒng)的抑制，一部分通過增加E2的負面反饋作用的靈敏度，另一部分是由于甾體類化合物單獨作用的效果。此外，這類挑戰(zhàn)除了影響LH的脈沖分泌，也改變了GnRH、LH、FSH的波動。在雄性大鼠中，食品的剝奪會抑制GnRH合成[19]。通過FOS樣免疫活性（c-f os-p rotein-like immunoreactivity,FOS-like immunoreactivity）檢測發(fā)現(xiàn)，限制敘利亞雌性倉鼠的食物或其它代謝機制的紊亂，將導(dǎo)致其GnRH神經(jīng)元免疫反應(yīng)中的神經(jīng)激活降低[9]。能量的挑戰(zhàn)，如剝奪羊的食物，可抑制GnRH分泌到垂體門脈系統(tǒng)的循環(huán)[20,21]。能量的挑戰(zhàn)使GnRH免疫反應(yīng)性基因表達要么不變要么增加，這或許反映神經(jīng)元GnRH釋放受到抑制[22,23,18]。GnRH分泌的抑制導(dǎo)致一連串的抑制效果，包括減少性激素的分泌，卵泡發(fā)育遲緩，抑制甾體類性激素的合成，以及在嚙齒動物和非人類的靈長類動物，需甾體類激素參與的生殖行為隨之減少。此外，國內(nèi)學(xué)者王人衛(wèi)等[24]指出，可利用能量短缺可導(dǎo)致HPO軸細胞超微結(jié)構(gòu)的改變，大鼠的細胞結(jié)構(gòu)甚至出現(xiàn)核裂解，從結(jié)構(gòu)上證明了HPO軸的調(diào)控障礙，而這類障礙大都被GnRH的分泌抑制所影響。在鳥類和哺乳動物中，GnRH轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)化可能是誘導(dǎo)排卵的一個重要的關(guān)鍵步驟；食物限制引起麝鼩的生殖功能的障礙，可通過重新供給食物而迅速逆轉(zhuǎn)[25-27]。相對于自由進食的雌性鼩，食物限制導(dǎo)致雌性麝鼩下丘腦視前區(qū)的GnRH前體細胞免疫反應(yīng)增加和正中隆起的GnRH-I含量升高，然而通過90 min的任意進食可逆轉(zhuǎn)麝鼩的這種變化[26,27]。這些研究結(jié)果強調(diào)了能量代謝的挑戰(zhàn)對GnRH神經(jīng)元的直接影響。

圖1當有豐盛的代謝燃料時，排卵周期以GnRH脈動式地從下丘腦內(nèi)分泌細胞的末端分泌釋放為特征。每一個脈沖的GnRH被釋放到垂體門脈系統(tǒng)，進而刺激LH從垂體前葉脈沖分泌進入血液循環(huán)。FSH與LH通過各自在卵巢卵泡中的受體脈沖分泌，從而刺激卵泡的形成。在卵泡的形成時期（即排卵周期中的卵泡期），相對低的E2循環(huán)濃度對下丘腦GnRH與垂體促性腺激素的分泌有負反饋的影響。E2也刺激自己的合成及分泌，因此，E2濃度在體循環(huán)繼續(xù)上升。在濃度較高時，E2對于下丘腦GnRH和垂體促性腺激素的分泌具有積極的反饋影響。E2誘導(dǎo)LH的激增，從而誘發(fā)排卵[28,29]。

圖2可利用代謝燃料短缺的初步效果是抑制下丘腦GnRH脈沖發(fā)生器導(dǎo)致一連串的事件，抑制垂體促性腺激素分泌，抑制卵泡發(fā)展和分泌及E2和P的分泌。抑制甾體類激素的影響是抑制發(fā)情的行為和抑制LH激增。當卵巢的甾體類激素長期維持較低的水平時，將導(dǎo)致女性骨量的丟失，也許甚至出現(xiàn)認知功能障礙。由于在限制食物的雌性動物中，通過特異性的GnRH的脈沖外源性的補充治療，可以恢復(fù)垂體促性腺激素的分泌、卵泡的發(fā)育、卵巢激素的分泌以及發(fā)情的行為，推斷GnRH脈沖發(fā)生器是能量負平衡引發(fā)生殖功能障礙的始發(fā)部位[28,29]。

圖3可利用代謝燃料的短缺對GnRH脈沖發(fā)生器以外的生殖系統(tǒng)的功能有直接的影響。通過對禁止進食或長期限制飲食的動物進行外源性的GnRH或者E2和P的供給，已經(jīng)證明了這些效應(yīng)。例如，與禁止進食的動物相比，隨意進食的羊或大鼠在補充外源性的GnRH后，腦垂體的反應(yīng)表現(xiàn)更為明顯。卵巢切除的倉鼠在禁止進食的情況下接受E2聯(lián)合P的外源性供給，出現(xiàn)發(fā)情行為延遲，在前凸的姿勢的維持時間明顯比任意進食的倉鼠要短。麝鼩是種沒有自發(fā)的排卵周期的動物，而且它的性行為是獨立于E2水平，限制麝鼩的進食則會抑制其性行為。麝鼩在限制進食的情況下，通過GnRH-II的治療，其性行為會恢復(fù)，但GnRH-I的治療則無法恢復(fù)。另外，關(guān)于禁止飲食或者限制飲食有一個模棱兩可的效果是：當進行高劑量的E2治療時，引起垂體LH反應(yīng)的是增強的效果，而不是抑制[28,29]。

另外，大量能量代謝因子與性腺軸功能密切相關(guān)，如ghrelin在體內(nèi)能量不足時能抑制GnRH、LH、E2的釋放進而抑制生殖功能[30,31]；leptin、T3、IGF-1對生殖功能有正向調(diào)節(jié)作用[32-36]。我國學(xué)者劉曉麗通過典型相關(guān)分析探討能量代謝指標與性腺軸激素之間的關(guān)系，其研究表明ghrelin、leptin、T3、IGF-1為能量代謝指標對性激素功能影響的主要因素[37]。

總之，有研究表明，能量代謝的挑戰(zhàn)在許多層面抑制生殖活動，包括Gn RH脈沖發(fā)生器（圖2）、Gn RH、LH、FSH波動（圖3），最后，通過可利用能量對大腦機制的直接效應(yīng)，有效地優(yōu)化支配求愛、交配和攝食行為（圖3）。

2 運動性月經(jīng)失調(diào)和能量代謝

運動性月經(jīng)失調(diào)和能量代謝的相關(guān)性研究經(jīng)歷了漫長的過程。早在20世紀70年代研究證明，運動與青春期延緩或繼發(fā)性閉經(jīng)之間存在聯(lián)系。20世紀80年代人們對運動與閉經(jīng)的關(guān)系有了更進一步的了解，尤其是芭蕾舞演員（Frisch et al.1980; Warren et al.1986）和長跑運動員的閉經(jīng)問題。1997年美國運動醫(yī)學(xué)學(xué)會（ACSM）提出女運動三聯(lián)征會相互影響飲食失調(diào)、閉經(jīng)和骨質(zhì)疏松三因素形成的綜合癥[38]。三聯(lián)征發(fā)生的可能原因是當能量攝入不能滿足運動耗能要求，引起體內(nèi)能量再分配，此時機體犧牲耗能較高的生殖系統(tǒng)，從而支持運動的能耗[39,40]。

21世紀初，Loucks[41-45]提出，運動性月經(jīng)失調(diào)發(fā)生的始發(fā)因素是長期的能量短缺，即可利用能量（機體攝入的能量與活動消耗的能量之間的差值）假說，該假說認為能量攝入與能量消耗之間的不平衡是形成月經(jīng)失調(diào)的重要原因。運動員的能量攝入甚至高于普通人群，但是能量消耗卻可能比普通人群高出好幾倍[46]，Raymond等已明確提出“沒有很強的生物學(xué)指令讓能量攝入適應(yīng)性地增加以滿足過大的能量消耗”，食物缺乏導(dǎo)致饑餓，由運動引起的能量負平衡卻不會引起該效應(yīng)[47]。國內(nèi)學(xué)者尚焦在對不同專項的運動員進行飲食和能量的監(jiān)控后，發(fā)現(xiàn)月經(jīng)正常組和月經(jīng)紊亂組在能量的攝入和消耗方面存在差異，該研究說明了可利用能量處于負平衡狀態(tài)容易導(dǎo)致月經(jīng)紊亂[48]。2007年ACSM明確指出可利用能量減少是引起EAMD的關(guān)鍵因素[49]。

EAMD包括運動性閉經(jīng)（Athletic Amenorrhoea, AA）、月經(jīng)初潮延遲、月經(jīng)稀疏、無排卵周期和LPD等，按嚴重程度劃分為閉經(jīng)＞月經(jīng)稀疏＞無排卵周期＞LPD[44]。王杰龍等研究發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)失調(diào)在女運動員中發(fā)生率很高，發(fā)生較輕程度的月經(jīng)失調(diào)（LPD和無排卵）時，月經(jīng)中期LH峰值降低或消失；無排卵時雌激素與孕激素分泌抑制，LPD時孕激素分泌抑制，卵巢功能抑制[50]。且有Souza等研究發(fā)現(xiàn)月經(jīng)稀疏的女性尿液中E2濃度較低[51]。運動性閉經(jīng)是下丘腦型的，并伴隨著循環(huán)系統(tǒng)中促性腺激素和卵巢激素的低下和慢性抑制[45]，且有研究報道可利用能量短缺成為導(dǎo)致成年女性E2以及P表達降低的一個重要誘因[52]。研究證明，哺乳動物GnRH神經(jīng)元活性和LH脈沖性分泌受腦內(nèi)可利用葡萄糖的調(diào)控。閉經(jīng)運動員的血糖水平比月經(jīng)正常的運動員和不運動女性低1 0%，并可表現(xiàn)出低血糖水平[53]。S.E.Tomten[54]等人通過比較月經(jīng)正常和失調(diào)運動員血清中FSH、LH和E2水平發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)正常運動員LH為7.6 U/L，E2為32 pg/ml，而AMI運動員LH為2.8 U/L，E2為10 pg/ml，AMI運動員的雌激素和孕激素水平明顯下降，并且分泌狀況接近于絕經(jīng)后婦女。

3 展望

既然EAMD是由于機體能量負平衡引起，因此，在不改變運動員的運動負荷下，可通過營養(yǎng)干預(yù)提高機體的能量攝入來逆轉(zhuǎn)運動性月經(jīng)失調(diào)狀態(tài)。Williams等對靈長類動物獼猴進行了一項實驗，在保持其訓(xùn)練負荷不變的情況下增加能量的攝入，運動性閉經(jīng)的猴月經(jīng)周期恢復(fù)，這對可利用能量和月經(jīng)周期的關(guān)系提供了有力的證據(jù)[55]。國內(nèi)學(xué)者李擎等[56]報道：高能量膳食飲食可以有效地改善動情周期抑制大鼠的卵巢功能，然而大鼠的FSH和LH水平與安靜組無顯著性差異。大量實驗研究表明了機體能量的有效補充能改善運動性月經(jīng)失調(diào)，給未來的實驗和防治運動性月經(jīng)失調(diào)臨床實踐提供了理論及實驗依據(jù)。

由于葡萄糖液的高滲性，單純攝入葡萄糖液會對胃的排空產(chǎn)生一定的抑制作用；低聚糖在提供等量葡萄糖的條件下，滲透壓平均僅為葡萄糖的1/4。較低的滲透壓有助于水的快速吸收，以保證運動中水的補充，且避免了一次大量吸收后血糖急劇升高引起的胰島素反應(yīng)[57]。未來研究可探討逆轉(zhuǎn)EAMD三大能源物質(zhì)的比例和能量補充的閾值，以及補糖方式對EAMD的恢復(fù)作用及運動性月經(jīng)失調(diào)與能量平衡、內(nèi)分泌激素變化之間的關(guān)系。

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