張大發(fā)，韋俊，李凱，王濱，杜成，唐進

(1.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院胸心外科安徽蕪湖 241001;2.南京市胸科醫(yī)院胸心外科江蘇南京 2100029)

近年來，臨床用血供需矛盾越來越突出，而體外循環(huán)心臟手術(shù)常常需要更多的血制品。如何有效減少術(shù)后異常出血一直是困擾心臟外科醫(yī)師的難題。氨甲環(huán)酸是一種人工合成的賴氨酸類似物，能夠通過抗纖溶而達到減少術(shù)后出血的目的。由于抑肽酶可增加術(shù)后腎衰發(fā)生率及死亡率，大多數(shù)醫(yī)療中心已將氨甲環(huán)酸作為抑肽酶的替代品用于臨床［1］。作者對心臟手術(shù)中使用氨甲環(huán)酸患者的臨床資料進行回顧分析，并與使用抑肽酶患者的臨床資料進行比較，觀察氨甲環(huán)酸對成人心臟外科術(shù)后出血量及并發(fā)癥的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2005年1月1日至2010年1月1日560例在我院心胸外科行心臟手術(shù)患者的臨床資料。所有手術(shù)均在體外循環(huán)下進行，術(shù)前凝血功能障礙者經(jīng)調(diào)整后凝血酶原時間(PT)及部分活化凝血酶原時間(APTT)均在正常范圍。年齡≤18歲、行心臟不停跳手術(shù)、二次手術(shù)者均排除在外。以中國食品及藥品監(jiān)督管理局下令暫停使用抑肽酶的日期(2007年12月19日)為分界線，2005年1月1日至2007年12月18日接受心臟手術(shù)且術(shù)中使用抑肽酶的患者為抑肽酶組(n=303);2007年12月19日至2010年1月1日手術(shù)中應(yīng)用氨甲環(huán)酸患者為氨甲環(huán)酸組(n=257)。

1.2 用藥方法

麻醉誘導(dǎo)成功后，抑肽酶組經(jīng)頸靜脈給予試驗劑量抑肽酶，確認無過敏反應(yīng)后，再給予其余負荷量，共140 mg;體外循環(huán)開始后，再經(jīng)管路分次給藥140 mg;抑肽酶總量為280 mg。氨甲環(huán)酸組給藥途徑相同，麻醉誘導(dǎo)成功后靜脈滴注氨甲環(huán)酸1 000 mg，20 min內(nèi)勻速滴完，手術(shù)開始后，以400 mg·h－1持續(xù)泵入至手術(shù)結(jié)束，總量為2 000～2 500 mg。

1.3 觀察方法

記錄兩組患者的年齡、性別、體重等，評價組間均衡性。比較兩組術(shù)后出血量、輸血量、二次開胸發(fā)生率、急性腎功能不全及低心排綜合癥等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組術(shù)前基本資料比較

見表1。

兩組術(shù)前嚴重心功能不全患者(NYHAⅢ-Ⅳ)、糖尿病患者及近期心?；颊叩谋壤靶g(shù)前血紅蛋白水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P＜0.05)，其余資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 抑肽酶組及氨甲環(huán)酸組術(shù)前資料比較Tab 1 Comparision of preoperalive data between aprotinin group and tranexamic acid group

2.2 兩組術(shù)中及術(shù)后資料比較

見表2。

由表2可見，兩組患者均以瓣膜置換或成形為主，總體手術(shù)構(gòu)成比例相似，而手術(shù)時間、體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間等，術(shù)后6、12及24 h引流量，術(shù)后血制品需求量及術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險，如二次開胸止血、急性腎功能衰竭、低心排綜合征等均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討 論

體外循環(huán)心臟手術(shù)后引流量過大常常增加血制品的需求，而異體輸血的危險是顯而易見的，包括輸血后的免疫抑制、病毒感染等［2］。此外，術(shù)后引流量大可增加術(shù)后再開胸止血及其他手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險。引起術(shù)后引流增多的原因很多，最主要的是體外循環(huán)后使過度激活纖溶系統(tǒng)，血小板功能異常。纖溶亢進繼發(fā)于凝血酶形成、纖維蛋白產(chǎn)生及Ⅶ因子的激活［3］。血小板功能異常是由于纖維蛋白溶解系統(tǒng)激活及血小板受體的重新分布。這種由于手術(shù)引起的凝血功能紊亂，在胸骨切開后即開始出現(xiàn)，持續(xù)至術(shù)后24 h。術(shù)中預(yù)防性應(yīng)用抗纖溶藥物是減少CPB術(shù)后出血和輸血的最有效辦法。

表2 兩組手術(shù)中及術(shù)后資料

抑肽酶是牛肺中提取的單鏈多肽，是天然的絲氨酸蛋白酶抑制劑，可抑制纖溶酶和補體激活，抑制血漿及組織釋放激肽釋放酶。但一項全球范圍的多中心的回顧性研究表明［4－5］，抑肽酶可增加患者的死亡率及術(shù)后急性腎功能不全、心肌梗死、腦血管意外的發(fā)生率，建議用其他抗纖溶藥物，如氨甲環(huán)酸、6-氨基己酸代替。而前瞻性的BART實驗的結(jié)果證實了上述結(jié)論［6］。我國食品及藥品監(jiān)督管理局于2007年12月19日下令暫停抑肽酶在臨床上的使用。

氨甲環(huán)酸是人工合成的賴氨酸類似物，能夠與纖溶酶原賴氨酸結(jié)合位點可逆性結(jié)合，抑制纖溶酶原活性，使之不能激活纖溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解。TA氨甲環(huán)酸對纖溶酶的直接抑制作用較弱，半衰期為80 min，靜脈給藥1 h后血漿濃度達峰，進入血液后約有3%與纖溶酶結(jié)合，95%以上以原型從尿中排出，清除率1 h約30%，3 h約45%，24 h后90%。早在抑肽酶停用前，氨甲環(huán)酸即開始在臨床上使用。大部分抑肽酶的研究中［7－10］均將氨甲環(huán)酸作為對照組，結(jié)果表明，氨甲環(huán)酸同樣具有良好的止血效果，且無與其相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生及死亡率的增加。

本研究回顧分析了我科5年來連續(xù)的病例，以停用抑肽酶的時間為自然分界，兩組匹配性較好，避免了選擇偏倚。抑肽酶減少術(shù)后出血量的作用已被廣泛論證，故本研究中直接將氨甲環(huán)酸組與之比較，而未設(shè)置參照組，反映了臨床實際中氨甲環(huán)酸對心臟手術(shù)圍手術(shù)期的影響。研究結(jié)果顯示，氨甲環(huán)酸在減少術(shù)后出血、術(shù)后血制品需求方面與抑肽酶相比同樣有效。國外研究［1、3、6］結(jié)果顯示，氨甲環(huán)酸的止血效果較抑肽酶稍差，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究亦顯示，氨甲環(huán)酸組術(shù)后6、12、24 h引流量均多于抑肽酶組。分析原因，主要由于氨甲環(huán)酸的作用特點是競爭性抑制纖溶酶原激活性，難以完全抑制繼發(fā)的纖溶亢進。

體外實驗中氨甲環(huán)酸濃度＞10 mg·L－1即能抑制纖溶酶的活動，阻止正常人纖維蛋白溶解，且止血效果并不隨劑量增加而遞增，小劑量與大劑量給藥組之間出血量與輸血量并無明顯差異［11－12］。而對于用藥時機的研究結(jié)果顯示，單次給藥聯(lián)合術(shù)中持續(xù)泵入維持的效果優(yōu)于單次給藥。我科采用單次給藥+靜脈維持方式，誘導(dǎo)后靜脈滴注氨甲環(huán)酸1 000 mg，手術(shù)開始后以400 mg·h－1量持續(xù)泵入，直至手術(shù)結(jié)束，共約2 000～2 500 mg，取得了較為滿意的臨床效果。

BART研究［6］還顯示，相對于抑肽酶，氨甲環(huán)酸致急性腎功能衰竭和死亡的風(fēng)險明顯降低。但本研究中，兩組間急性腎功能衰竭和低心排的發(fā)生率無顯著差異(1.9%vs2.3%，3.1%vs3.0%)，與心臟手術(shù)一般并發(fā)癥發(fā)生率相近［1－2］。其原因主要與本研究樣本量較小、總體死亡率低有關(guān)。兩組中死亡的患者均有年齡大、術(shù)前心功能差及近期心梗等危險因素。多因素回歸分析［15］顯示，應(yīng)用抑肽酶、糖尿病、年齡＞75歲、手術(shù)時間延長、術(shù)前充血性心衰及慢性腎功能不全等，均為術(shù)后死亡的危險因素。如去除有上述危險因素的患者，術(shù)中應(yīng)用抑肽酶或者氨甲環(huán)酸，哪組能獲益更多，尚缺乏設(shè)計良好的隨即前瞻和雙盲實驗［16］。

本研究結(jié)果顯示，氨甲環(huán)酸用于心臟手術(shù)可有效減少術(shù)中止血時間，同時減少術(shù)后出血及血制品需求，其效果與抑肽酶近似，并且不增加死亡率及并發(fā)癥風(fēng)險。

［1］ICKX B E，LINDEN P J，MELOT C，et al.Comparison of the effects of aprotinin and tranexamic acid on blood loss and red blood cell transfusion requirements during the late stages of liver transplantation［J］.Transfusion，2006，46(4):595-605.

［2］VAMVAKAS E C.Pneumonia as a complication of blood product transfusion in the critically ill:transfusion-related immunomodulation(TRIM)［J］.Crit Care Med，2006，34(5 Suppl):S151-159.

［3］SCHOUTEN E S，van de POL A C，SCHOUTEN A N，et al.The effect of aprotinin，tranexamic acid，and aminocaproic acid on blood loss and use of blood products in major pediatric surgery:a meta-analysis［J］.Pediatr Crit Care Med，2009，10(2):182-190.

［4］MANGANO D T，TUDOR I C，DIETZEL C，et al.The risk associated with aprotinin in cardiac surgery［J］.N Engl J Med，2006，354:353-365.

［5］MANGANO D T，MIAO Y，VUYLSTEKE A，et al.Mortality associated with aprotinin during 5 years following coronary artery bypass graft surgery［J］.JAMA，2007，297(5):471-479.

［6］FERGUSSON D A，HEBERT P C，MAZER C D，et al.A comparison of aprotinin and lysine analogues in high-risk cardiac surgery［J］.N Engl J Med，2008，358:2319-2331.

［7］KUITUNEN A，HIIPPALA S，VAHTERA E，et al.The effects of aprotinin and tranexamic acid on thrombin generation and fibrinolytic response after cardiac surgery［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2005，49(9):1272-1279.

［8］YASIM A，ASIK R，ATAHAN E.Effects of topical applications of aprotinin and tranexamic acid on blood loss after open heart surgery［J］.Anadolu Kardiyol Derg，2005，5(1):36-40.

［9］KARKOUTI K，BEATTIE W S，DATTILO K M，et al.A propensity score case-control comparison of aprotinin and tranexamic acid in high-transfusion-risk cardiac surgery［J］.Transfusion，2006，46(3):327-338.

［10］AIT H M，SELKANE C，AMAHZOUNE B，et al.Antifibrinolytic agents and repeat open-heart surgery:a comparison of tranexamic acid and low dose aprotinin［J］.Ann Cardiol Angeiol(Paris)，2007，56(6):308-312.

［11］NUTTALL G A，GUTIERREZ M C，DEWEY J D，et al.A preliminary study of a new tranexamic acid dosing schedule for cardiac surgery［J］.J Cardiothorac Vasc Anesth，2008，22(2):230-235.

［12］ARMELLIN G，VINCIGUERRA A，BONATO R，et al.Tranexamic acid in primary CABG surgery:high vs low dose［J］.Minerva Anestesiol，2004，70(3):97-107.

［13］TAKAGI H，MANABE H，KAWAI N，et al.Aprotinin increases mortality as compared with tranexamic acid in cardiac surgery:a meta-analysis of randomized head-to-head trials［J］.Interact Cardiovasc Thorac Surg，2009，9(1):98-101.

［14］BROWN J R.Mortality manifesto:a meta-analysis of aprotinin and tranexamic acid mortality［J］.Eur J Cardiothorac Surg，2009，36(4):781-782.

［15］STAMOU S C，REAMES M K，SKIPPER E，et al.Aprotinin in cardiac surgery patients:is the risk worth the benefit［J］.Eur J Cardiothorac Surg，2009，36(5):869-875.

［16］李鴻雁，劉志勇，吳熹.聯(lián)合應(yīng)用小劑量抑肽酶與大劑量氨甲苯酸減少體外循環(huán)術(shù)后出血的研究［J］.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2002，30(4):221-223.