王麗霞，羅萍，段紅艷，楊海濤，許先靜，黃彥生

氧化應(yīng)激損傷與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性已得到廣泛認(rèn)同，現(xiàn)已被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的的重要發(fā)病機(jī)制之一[1]。目前冠狀動(dòng)脈粥樣硬化治療的主要方案以降血脂為基礎(chǔ)，普羅布考和考來(lái)烯胺兩種藥物具有相似的降脂效應(yīng)，但考來(lái)烯胺卻不具備普羅布考的抗氧化效應(yīng)[2]。本研究旨在評(píng)價(jià)兩種藥物的臨床療效和對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響，以觀察抗氧化效應(yīng)對(duì)于冠心病的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組 依據(jù)2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)等制定的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，納入2009年1月～2011年12月冠心病伴高膽固醇血癥患者221例，其中男性119例，女性102例，平均（60.2±16.7）歲。其中陳舊性心肌梗死58例，心絞痛163例。排除風(fēng)濕性心臟病、肺心病、原發(fā)性心肌病、心肌炎和大動(dòng)脈炎等，并排除嚴(yán)重的肝、腎功能不全，腎病綜合征，難以控制的糖尿病，惡性腫瘤，精神病及隨訪資料不完整者。

將入選者隨機(jī)分為普羅布考組（n=112）和考來(lái)烯胺組（n=109）。兩組均給予常規(guī)治療（β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，普羅布考組有56例每日晨口服5-單硝酸異山梨醇酯緩釋膠囊50mg，考來(lái)烯胺組有58例每日晨口服5-單硝酸異山梨醇酯緩釋膠囊50mg）。普羅布考組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用普羅布考（0.5g，bid，早、晚餐時(shí)服用）（商品名之樂(lè)，山東齊魯制藥廠生產(chǎn)）?？紒?lái)烯胺組給予考來(lái)烯胺（8g，bid，早晚口服）（商品考來(lái)烯胺散，江蘇省南京石山頭制藥廠生產(chǎn)）。均連服8周。

1.2 研究方法 ①統(tǒng)計(jì)用藥前后每日心絞痛發(fā)作次數(shù)和每日硝酸甘油消耗量，并記錄心率、血壓、心電圖及24h動(dòng)態(tài)心電圖的變化，同時(shí)觀察藥物的安全性和耐受性。②在治療前及治療后8周清晨空腹采血，采用促酶法測(cè)定膽固醇（TC）和甘油三脂（TG），過(guò)氧化氫酶（CAT）清除法測(cè)定低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），特異性放射免疫均相競(jìng)爭(zhēng)法測(cè)定內(nèi)皮素-1（ET-1），硝酸還原酶法測(cè)定一氧化氮（NO），熒光光度法測(cè)量檢測(cè)還原型谷胱甘肽（GSH）和氧化型谷胱甘肽（GSSG）。③GSH/GSSG氧化還原電位采用Nernst[4]方程，即Eh（mV）=E0+（RT/nF）ln（[Ox]/[Re]）。E0為氧化還原電對(duì)的標(biāo)準(zhǔn)電位，R為氣體常數(shù)，T為絕對(duì)溫度， n為電子轉(zhuǎn)移數(shù)目，F(xiàn)為Faraday常數(shù)，Ox為氧化物質(zhì)濃度，Re還原物質(zhì)濃度。根據(jù)2GSH ←→ GSSG，Eh（GSH/GSSG）＝E0＋（RT/2F）ln（[GSSG]/([GSH]2)。其中， E0為GSH-GSSH的標(biāo)準(zhǔn)電位值，以血液pH值=7.4時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)E0為-264mV。

1.3 療效判定 按照2009年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局頒發(fā)的《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行評(píng)定。心絞痛療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：同等勞累程度不引起心絞痛或心絞痛發(fā)作次數(shù)減少80%以上，硝酸甘油消耗量減少80%以上；有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油減少50%～80%；無(wú)效：心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量減少不到50%；加重：心絞痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時(shí)間增加，硝酸甘油消耗量增加。心電圖療效判定[5]：顯效：靜息心電圖恢復(fù)正常；有效：相關(guān)導(dǎo)聯(lián)降低的ST段于治療后回升0.15mv，但未正?；蛑饕獙?dǎo)聯(lián)T波變淺達(dá)50%或T波由平坦轉(zhuǎn)為直立；無(wú)效：靜息心電圖與治療前基本相同。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 全部數(shù)據(jù)采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)分析軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，均數(shù)間的比較2采用t檢驗(yàn)，有效率（或改善率）的比較采用χ檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究方法 兩組年齡、性別、吸煙、血糖、血壓、肌酐等均無(wú)明顯差別（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組患者的一般資料（）

表1 兩組患者的一般資料（）

注：吸煙指數(shù)：每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)

項(xiàng)目 考來(lái)烯胺組（n=109） 普羅布考組（n=112）男性（n，%） 59（54.13） 60（53.57）年齡（歲） 60.2±14.9 60.3±15.8吸煙指數(shù)（支 . 年） 603 598血壓（mmHg） 129±16.3 130±15.8空腹血糖（mmol/L） 5.5±2.3 5.4±2.4肌酐（μmol/l） 60.6±15.1 56.4±12.3

2.2 普羅布考和考來(lái)烯胺治療效果 治療8周后，普羅布考組2例因腹瀉退出實(shí)驗(yàn)，考來(lái)烯胺組3例因便秘退出實(shí)驗(yàn)。兩組TC和LDL-C均顯著減低（P＜0.05），TG下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；普羅布考組NO升高，ET-1減低，NO/ ET-1顯著升高，但考來(lái)烯胺組上述指標(biāo)治療前后無(wú)變化；普羅布考組GSH、GSH/GSSG顯著增高，GSSG、GSH/GSSG氧化還原電位顯著減低，向還原方向偏移；考來(lái)烯胺組GSH、GSH/GSSG、GSSG、GSH/GSSG氧化還原電位均無(wú)顯著變化（表2）。

2.3 臨床及心電圖療效比較 兩組患者經(jīng)過(guò)治療后臨床癥狀和心電圖均獲得了明顯改善，但普羅布考組的臨床有效率高于考來(lái)烯胺組（77.1% vs.66.7%，P＜0.05）；心電圖改善有效率高于考來(lái)烯胺組（75.0% vs. 64.5%，P＜0.05）。

表2 普羅布考及考來(lái)烯胺療效比較（）

表2 普羅布考及考來(lái)烯胺療效比較（）

注：與治療前相比，aP＜0.05，bP＜0.01。

檢測(cè)項(xiàng)目 普羅布考（n=112） 考來(lái)烯胺（n=109）治療前 治療后 治療前 治療后TC（mmol/L） 5.68±1.47 3.94±1.36a 5.73±1.52 4.15±1.29a LDL-C（mmol/L） 3.43±1.36 2.28±1.11a 3.47±1.35 2.56±1.06a TG（mmol/L） 1.73±0.66 1.65±0.59 1.72±0.67 1.69±0.57 NO（μmol/L） 48.41±16.53 64.40±18.86b 48.13±15.92 49.42±17.51 ET-1（ng/L） 154.43±63.06 121.71±59.11a 154.77±62.35 151.36±58.56 NO/ET-1 0.31±0.16 0.53±0.19b 0.31±0.17 0.32±0.17 GSH（μmol/L） 284.23±38.23 321.27±56.47b 284.31±38.05 289.46±40.89 GSSG（μmol/L） 34.51±1.74 31.92±1.59a 34.23±1.72 33.28±1.66 GSH/GSSG 8.24±1.18 10.06±1.70b 8.31±1.21 8.61±1.27 Eh =GSSG/GSH（mV） -135.83±1.34 -142.61±1.39a -136.03±1.37 -137.23±1.65

3 討論

新近研究表明，在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的諸多危險(xiǎn)因子中，如膽固醇異常升高、高血壓、糖尿病、吸煙、高同型半胱氨酸血癥等，均有氧化應(yīng)激的參與，氧化應(yīng)激通過(guò)引起脂質(zhì)過(guò)氧化，內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的氧化損傷進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，與動(dòng)脈粥樣硬化有著非常密切的關(guān)系[6]。

近年來(lái)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為粥樣硬化病變的形成是動(dòng)脈對(duì)內(nèi)膜損傷作出的炎癥—纖維增生性反應(yīng)的結(jié)果。而內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙（即內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)皮素、一氧化氮、前列環(huán)素、血栓素A 等血管舒縮因子平衡失調(diào)）被認(rèn)為是這一過(guò)程的始動(dòng)因素和中心環(huán)節(jié)[7]。

普羅布考為抗氧化血脂調(diào)節(jié)藥，能抑制泡沫細(xì)胞的形成，延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，消退已形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。其降脂作用是通過(guò)降低TC合成與促進(jìn)TC分解使TC和LDL-C降低，并能夠改變高密度脂蛋白（HDL-C）亞型的性質(zhì)和功能，使血HDL-C膽固醇減低，而對(duì)TG的影響較小[8]?？紒?lái)烯胺為降膽固醇藥物，又名消膽胺。該藥是一種苯乙烯型堿陰離子交換樹脂，屬膽酸螯合劑調(diào)脂藥，其調(diào)脂機(jī)制是阻止膽酸或TC從腸道吸收、促進(jìn)膽酸或TC隨糞便排出，促進(jìn)TC的降解[9]。

研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化患者谷胱甘肽氧化還原態(tài)指標(biāo)向氧化方向偏移，且與病變的發(fā)展平行，提示其可能與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展間具有密切的內(nèi)在關(guān)系[10]。本研究結(jié)果顯示，治療8周后，普羅布考組GSH、GSH/GSSG顯著增高，GSSG、GSH/GSSG氧化還原電位顯著減低，提示普羅布考組預(yù)后改善較考來(lái)烯胺組明顯可能與治療后普羅布考糾正了氧化還原態(tài)偏移有關(guān)[11]。另外，冠心病患者應(yīng)用普羅布考治療8周后，舒血管物質(zhì)NO及抑制縮血管物質(zhì) ET-1釋放增加，NO可保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受氧化損傷而抗動(dòng)脈粥樣硬化，普羅布考可通過(guò)增加一氧化氮合酶（NOS），促進(jìn)NO生成，預(yù)防NO失活并減少血管氧化損傷[12]，因此普羅布考組與考來(lái)烯胺組雖降脂作用接近，但臨床癥狀和心電圖改善更為明顯，同時(shí)對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞氧化還原狀態(tài)改善優(yōu)于考來(lái)烯胺組。

因此，矯正谷胱甘肽氧化還原態(tài)偏移能夠在降脂基礎(chǔ)上提高對(duì)冠心病的治療效果，提高患者預(yù)后，而這可能是針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的氧化應(yīng)激損傷機(jī)制的一條新的合理思路。

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