朱艷霞，肖敏，王學(xué)軍

心肌梗死（myocardial infarction，MI）是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起血栓形成、冠狀動(dòng)脈的分支堵塞，使一部分心肌失去血液供應(yīng)而壞死的疾病，多發(fā)生于中年以后[1]。MI病因眾多，發(fā)病的確切機(jī)制尚不清楚，多認(rèn)為是環(huán)境與遺傳共同作用的結(jié)果。遺傳因素近年來愈發(fā)受到重視，目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種基因與MI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，如Apo B（apolipoprotein B）、Apo E（apolipoprotein E）、PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）、LDLR（low-density lipoprotein receptor）等[2]。

1992年，Cambien等[3]首次報(bào)道血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）基因16內(nèi)含子的插入（insertion，I）和缺失（deletion，D）多態(tài)性與MI明顯相關(guān)，D等位基因是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。自此，有眾多研究開始了對ACE I/D多態(tài)性與MI相關(guān)性的研究。有些研究結(jié)果進(jìn)一步加強(qiáng)了此結(jié)論，但有些研究卻未發(fā)現(xiàn)兩者之間具有相關(guān)性，甚至得出了負(fù)相關(guān)的結(jié)論。這可能與研究對象的來源不同及樣本量過小有關(guān)。因此，本研究擬對公開發(fā)表的探討中國漢族人群ACE I/D多態(tài)性與MI相關(guān)性的研究進(jìn)行Meta分析，以期得出較為客觀的結(jié)論。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 所納入的研究符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①主題為研究ACE I/D多態(tài)性與MI相關(guān)性，MI有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)且未合并有糖尿病等系統(tǒng)性疾??；②直接報(bào)道了或者報(bào)道的數(shù)據(jù)能夠估算出優(yōu)勢比（odd ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（CI）；③重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)相同的研究，按照Little等[4]推薦的方法選擇方法學(xué)質(zhì)量更高、數(shù)據(jù)更全的研究；④基因型分布在對照組中符合符合H-W（Hardy-Weinberg）遺傳平衡定律；⑤研究設(shè)計(jì)為病例-對照研究。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)為：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究；②會議摘要、述評及讀者來信；③無法獲取分析所需關(guān)鍵數(shù)據(jù)，且聯(lián)系通訊作者亦未獲得回復(fù)者。

1.2 文獻(xiàn)檢索 由兩名評價(jià)員獨(dú)立檢索公開發(fā)表的研究，并交叉核對，遇有爭議則第3位評價(jià)員介入并通過討論達(dá)成一致。計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫（WANFANG）。檢索時(shí)間均為1995年至2012年6月30日。同時(shí)，從已查閱文章所附參考文獻(xiàn)中手檢可能漏查的文獻(xiàn)。檢索主題詞為：心肌梗死、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶。

1.3 文獻(xiàn)資料提取 資料提取由兩名評價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行資料，內(nèi)容包括第一作者的姓名和發(fā)表年代，研究的地點(diǎn)，研究對象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，對照組研究對象的來源，樣本量，基因檢測方法和分布位點(diǎn)等。缺乏的資料通過電話或郵件與作者聯(lián)系進(jìn)行補(bǔ)充。提取完畢后交叉核對，如有不一致，則通過討論解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 因?qū)τ诨蚨鄳B(tài)性的研究目前尚無推薦使用的質(zhì)量評價(jià)工具，本文納入的為病例-對照研究，故質(zhì)量評價(jià)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[5]。NOS量表針對病例-對照研究包括研究人群的選擇、組間可比性和暴露因素的測量三個(gè)方面共8個(gè)條目，組間可比性為2分，其余均為1分，共計(jì)9分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 先對各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若研究間同質(zhì)性好（P＞0.1，I2＜25%）則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并根據(jù)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的原因進(jìn)行亞組分析，并采用逐一剔除的辦法進(jìn)行敏感性分析。效應(yīng)量采用OR及其95%CI描述，檢驗(yàn)水平α=0.05。采用漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。Meta分析采用Meta-Analyst 3.13版[6]進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)89篇，經(jīng)篩選最終納入符合要求的24個(gè)研究[7-30]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究一般特征 納入24項(xiàng)病例-對照研究，共計(jì)1821例MI患者，1951例對照。所有納入研究診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，病例對照組間可比性好，基因檢測方法合理，結(jié)果數(shù)據(jù)明確，詳見表1。

2.3 質(zhì)量評價(jià)結(jié)果 依照NOS的病例-對照研究的量表，本Meta分析納入研究的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果為4～7分，結(jié)果詳見表1。

2.4 Meta分析結(jié)果 對中國漢族人群總體研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，攜帶I等位基因的個(gè)體發(fā)生MI的危險(xiǎn)顯著低于攜帶D等位基因的個(gè)體，且差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[I vs. D: OR=0.56, 95%CI: 0.49～0.64;II vs. DD: OR=0.37, 95%CI: 0.29～0.46; ID vs. DD:OR=0.48, 95%CI: 0.39～0.59; （ID+II）vs. DD:OR=0.43, 95%CI: 0.34～0.53; II vs. （DD+ID）:OR=0.57, 95%CI: 0.50～0.66, 圖2]。

對各基因模型的Meta分析結(jié)果，采用依次剔除單個(gè)研究的方法行敏感性分析，結(jié)果顯示各基因模型的Meta分析結(jié)果未發(fā)生實(shí)質(zhì)性的改變，穩(wěn)定性好。

將各研究進(jìn)一步按對照來源及是否符合H-W平衡定律行亞組分析，均支持?jǐn)y帶I等位基因的個(gè)體發(fā)生MI的風(fēng)險(xiǎn)均低于未攜帶的個(gè)體且差異均有顯著性意義（表2）。

2.5 發(fā)表偏倚 以基因模型II vs.（DD+ID）為基準(zhǔn)，繪制漏斗圖，結(jié)果示漏斗圖左右較為對稱，但仍提示有輕微的發(fā)表偏倚存在可能（圖3）。

3 討論

3.1 本研究主要結(jié)果 1992年，法國Cambien等[3]首次報(bào)道ACE I/D多態(tài)性的D等位基因是MI的危險(xiǎn)因素；1996年，Samani等[31]對白種人和日本人的探討ACE I/D多態(tài)性與MI相關(guān)性的15項(xiàng)研究進(jìn)行了Meta分析，進(jìn)一步明確了DD基因型是白種人和日本人MI的危險(xiǎn)因素；國內(nèi)沈洪兵等[32]于1997年也對ACE I/D多態(tài)性與MI相關(guān)性的14項(xiàng)研究進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果也表明D等位基因?yàn)闅W美人群和日本人群的MI易感因素。

國內(nèi)則由項(xiàng)坤三等[7]于1995年首次報(bào)道了ACE I/D與MI的相關(guān)性，結(jié)果表明ACE I/D多態(tài)性是中國人群MI的危險(xiǎn)因素。此后的涌現(xiàn)了大量的相關(guān)研究，有研究結(jié)果繼續(xù)支持此正相關(guān)結(jié)論，有的則得出不相關(guān)甚至負(fù)相關(guān)的結(jié)論。為此，2001年，盧楊等[33]對國內(nèi)2000年8月以前公開發(fā)表的10篇研究進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果表明中國人MI與ACE I/D多態(tài)性相關(guān)聯(lián)，MI組DD基因型增多，II基因型減少。此Meta分析得出了肯定的結(jié)果，且距今已有11年，為此，本研究在此基礎(chǔ)上，將人群限制為漢族人群，進(jìn)行了進(jìn)一步檢索，最終納入24項(xiàng)研究進(jìn)行了Meta分析，并按照對照組來源及是否符合HWE進(jìn)行亞組分析。結(jié)果表明攜帶DD基因型的個(gè)體患MI的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，攜帶II基因型的個(gè)體患MI的風(fēng)險(xiǎn)較低，D等位基因是MI的易感因素；且隨著D等位基因的增加，患MI的風(fēng)險(xiǎn)也逐漸增大。

3.2 納入研究的質(zhì)量 因當(dāng)前尚缺乏專用的、針對基因多態(tài)性的Meta分析進(jìn)行原始研究質(zhì)量的評價(jià)工具[5]，考慮到本研究納入原始研究為病例-對照研究設(shè)計(jì)，故本研究采用了推薦使用的評價(jià)病例-對照研究的NOS量表[5]。評價(jià)結(jié)果表明本Meta分析納入研究的質(zhì)量為中等質(zhì)量，主要降低質(zhì)量的因素為對照組的選擇（醫(yī)院人群對照）、病例和對照組的可比性（不符合HWE定律）、以及缺乏報(bào)告暴露組和對照組暴露因素確定的方法。

3.3 本研究的優(yōu)勢 與先前的Meta相比，本Meta分析納入多納入了15項(xiàng)研究，且進(jìn)行了亞組分析進(jìn)一步論證。同時(shí)，本Meta分析的相同基因模型[II vs. （DD+ID）]的可信區(qū)間更窄[本Meta分析:OR=0.56, 95%CI: 0.49～0.64，圖2；先前Meta分析[33]：OR=0.59, 95%CI: 0.47～0.73]。再者，先前Meta分析剔除了不符合HWE的6項(xiàng)研究，而本研究卻將其納入進(jìn)來，按照是否符合HWE進(jìn)行亞組分析，得到了與符合一致的結(jié)論，這樣更加增加了本研究結(jié)果的適用范圍。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

3.4 本研究的局限性 本Meta分析仍具有以下局限性：①納入研究均為公開發(fā)表的文獻(xiàn)，可能會導(dǎo)致發(fā)表偏倚，漏斗圖的結(jié)果表明可能存在發(fā)表偏倚；②各研究未對傳統(tǒng)因素進(jìn)行校正，故本研究無法在校正的基礎(chǔ)上進(jìn)行分析，也就無法得出ACE I/D是否是MI獨(dú)立危險(xiǎn)因素的結(jié)論；③納入研究未對MI是急性還是陳舊性進(jìn)行分開報(bào)道，故無法針對其進(jìn)行亞組分析。

3.5 對未來研究的啟示 盡管本研究結(jié)果支持ACE I/D多態(tài)性與中國漢族人群MI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但并不意味著I/D多態(tài)性是MI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，亦不意味著D等位基因?yàn)橹虏』颉等位基因?yàn)楸Ｗo(hù)基因，本Meta分析結(jié)果僅可以為臨床提供參考。為了得到更確切的結(jié)論，還需要開展多中心、大樣本、同質(zhì)性好的高質(zhì)量病例-對照研究，并對傳統(tǒng)因素進(jìn)行校正。

圖2 II vs.（DD+ID）森林圖

圖3 以II vs. （DD+ID）為基準(zhǔn)的漏斗圖

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