袁志華，丁琪，靳松

高血壓是臨床常見的慢性病，是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素，致殘、致死率高。有效降壓可顯著減少心腦血管事件，改善患者的生存質(zhì)量。為降壓達(dá)標(biāo)，許多患者常需兩種或兩種以上降壓藥聯(lián)合應(yīng)用[1]。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin angiotensin system，RAS）阻斷劑聯(lián)合鈣通道阻滯劑治療高血壓被多個(gè)指南推薦，而外周水腫是鈣通道阻滯劑的常見不良反應(yīng)，也是導(dǎo)致治療中斷的原因之一。研究表明和單用鈣通道阻滯劑相比，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptors block,ARB）聯(lián)合鈣通道阻滯劑治療高血壓在有效降低血壓、減少心血管事件的同時(shí)，可以減少鈣通道阻滯劑相關(guān)外周水腫的發(fā)生和由此引起的治療中斷[2]。阿利吉侖（aliskiren，ALI）是臨床第一個(gè)口服有效的直接腎素抑制劑，其臨床療效與耐受性和ACEI/ARB類藥物相似[3]。臨床研究表明，和鈣通道阻滯劑氨氯地平（amlodipine, AML）單用相比，阿利吉侖與氨氯地平聯(lián)用可更好地控制血壓[4]，但其臨床安全性和耐受性值得關(guān)注，為此本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)的方法對阿利吉侖聯(lián)合氨氯地平治療高血壓時(shí)對外周水腫發(fā)生率的影響進(jìn)行評價(jià)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對象 干預(yù)對象為高血壓患者且符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①比較阿利吉侖與氨氯地平聯(lián)用和單用氨氯地平療效及安全性的研究；②能提取外周水腫發(fā)生率、因外周水腫中斷治療的發(fā)生率或因治療相關(guān)副作用退出試驗(yàn)的發(fā)生率數(shù)據(jù)；③隨訪超過4周；④樣本量大于100；⑤各治療組失訪率不超過20%。

1.1.2 干預(yù)及對照措施 阿利吉侖聯(lián)合氨氯地平與單用氨氯地平，試驗(yàn)組和對照組所用的其他治療措施一致。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 包括一項(xiàng)或多項(xiàng)下列指標(biāo)：外周水腫發(fā)生率、因外周水腫退出研究的發(fā)生率或因治療相關(guān)副作用退出研究的發(fā)生率。

1.1.4 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)，無論是否采用盲法，語種限中、英文。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對照、非臨床研究的文獻(xiàn)；②研究目的與本系統(tǒng)評價(jià)不符的文獻(xiàn)；③綜述、重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Ovid Cochrane對照試驗(yàn)中心數(shù)據(jù)庫（2012年第2期）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP），檢索時(shí)間截至2012年6月。英文檢索詞：calcium channel blockers, calcium antagonists, CCBs, amlodipine；direct renin inhibitor, DRI, aliskiren。中文檢索詞：鈣通道阻滯劑、鈣離子拮抗劑、氨氯地平；直接腎素抑制劑、阿利吉侖。手工檢索相關(guān)綜述及納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以防遺漏可能的試驗(yàn)。

1.3 資料提取 由兩位評價(jià)員（袁志華、丁琪）獨(dú)立完成并互相核對，如有分歧，通過討論或由第三位研究者協(xié)助解決。通過閱讀文題和摘要排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后，閱讀全文進(jìn)一步篩檢出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)，主要包括：入組患者的臨床特征、干預(yù)措施、終點(diǎn)指標(biāo)等。

1.4 質(zhì)量評價(jià) 按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)[5]，其內(nèi)容包括：①是否明確隨機(jī)方法，是否分析研究各組間基線的相似性；②是否做到分配方案隱藏；③是否采用盲法；④是否采用意向處理分析（intention to treat，ITT）結(jié)果；⑤是否報(bào)道退出或失訪及原因。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用Cochrane RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。納入文獻(xiàn)間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.1為顯著性水準(zhǔn)，異質(zhì)性大小用I2值表示。當(dāng)試驗(yàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（RR）及95%可信區(qū)間（CI）表示效應(yīng)量大小，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢文獻(xiàn)131篇，全部是英文文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要后，排除非隨機(jī)對照、非臨床研究文獻(xiàn)或因研究目的與本系統(tǒng)評價(jià)不符或?yàn)榫C述、重復(fù)發(fā)表等不合格文獻(xiàn)127篇，最終納入4個(gè)試驗(yàn)[6-9]，均為英文文獻(xiàn)，共2584例患者。

2.2 納入研究的一般特征 4個(gè)試驗(yàn)均提及試驗(yàn)組和對照組的基線情況（包括年齡、性別或基礎(chǔ)血壓等）具可比性（表1）。2個(gè)試驗(yàn)[7,8]在洗脫期后起始即以兩藥聯(lián)合與單用氨氯地平比較；另2個(gè)試驗(yàn)[6,9]是在氨氯地平單用一定時(shí)間后血壓不達(dá)標(biāo)時(shí)隨機(jī)分為聯(lián)合用藥和繼續(xù)單用氨氯地平組。4個(gè)試驗(yàn)療程為6～16周不等。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價(jià) 4個(gè)試驗(yàn)均為多中心臨床試驗(yàn)，均提及隨機(jī)分組，其中2項(xiàng)研究提及隨機(jī)分組方法；4個(gè)試驗(yàn)均報(bào)告是否實(shí)施分配隱藏和盲法、報(bào)告了退出或失訪人數(shù)及其原因，且失訪率均較低，其中3個(gè)試驗(yàn)采用了意向性處理分析（表2）。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 阿利吉侖對氨氯地平相關(guān)外周水腫發(fā)生率的影響 4個(gè)試驗(yàn)均報(bào)告了聯(lián)合用藥和單用氨氯地平對發(fā)生外周水腫的影響，各試驗(yàn)間同質(zhì)（I2=0%，P=0.82），Meta分析示：和單用氨氯地平組相比，聯(lián)用阿利吉侖組外周水腫發(fā)生率有下降趨勢，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.84，95%CI: 0.69～1.02，P=0.08，圖1）；其中1個(gè)試驗(yàn)[8]報(bào)告了因外周水腫而退出研究的情況，和單用氨氯地平組相比，聯(lián)用阿利吉侖組因發(fā)生外周水腫而退出研究的比例下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.63，95%CI: 0.41～0.95，P=0.03）。

2.4.2 聯(lián)合用藥對因用藥干預(yù)副作用而退出研究發(fā)生率的影響 4個(gè)試驗(yàn)同樣均報(bào)告了聯(lián)合用藥和單用氨氯地平時(shí)對因發(fā)生干預(yù)相關(guān)副作用而退出研究的影響，各研究間雖同質(zhì)（I2=42%，P=0.14），但亞組分析，可見阿利吉侖（ALI）300mg/氨氯地平（AML）10mg和AML10mg亞組內(nèi)存在異質(zhì)性（I2=61%，P=0.08），回顧各納入試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)Black等[7]的試驗(yàn)對象為非裔美國人，且入選患者血壓更高，可能是引起異質(zhì)性的原因，剔除該試驗(yàn)后異質(zhì)性消失（I2=0%，P=0.50），Meta分析示：和單用氨氯地平組相比，聯(lián)用阿利吉侖組因干預(yù)相關(guān)副作用而退出試驗(yàn)的比例下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.72，95%CI: 0.54～0.94，P=0.02，圖2）。

2.5 發(fā)表偏倚評價(jià)和敏感性分析 本研究納入的文獻(xiàn)為已發(fā)表文獻(xiàn)，不能排除未發(fā)表或會議文獻(xiàn)等隱性文獻(xiàn)引起的偏倚。在本研究中引起異質(zhì)性原因明確，排除引起異質(zhì)性的研究后，轉(zhuǎn)變模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果改變不明顯，說明此次Meta分析結(jié)果較可靠。

3 討論

3.1 納入研究的特征及質(zhì)量 本研究對納入研究干預(yù)對象組間的年齡、性別比、基線血壓、干預(yù)措施等因素進(jìn)行了分析，具有可比性；但納入研究間的研究周期差異較大，有2個(gè)研究未提及高血壓病程。4個(gè)試驗(yàn)均為多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，2個(gè)研究提及隨機(jī)分組方法；3個(gè)試驗(yàn)提及意向性處理分析；4個(gè)試驗(yàn)均報(bào)告是否實(shí)施分配隱藏和盲法、報(bào)告了退出或失訪人數(shù)及其原因，文獻(xiàn)質(zhì)量較高。但本研究納入的試驗(yàn)均為已發(fā)表文獻(xiàn)，不能完全排除因相關(guān)的隱性文獻(xiàn)未檢及而引起潛在的發(fā)表偏倚。

表1 納入研究的基線特征和質(zhì)量評價(jià)

圖1 阿利吉侖/氨氯地平聯(lián)用和氨氯地平單用發(fā)生外周水腫的Meta分析

3.2 本研究對臨床的指導(dǎo)意義 外周水腫是鈣通道阻滯劑最常見副作用之一，呈劑量依賴性，氨氯地平作為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑類藥物在高血壓治療中應(yīng)用廣泛，起始劑量時(shí)，其外周水腫的發(fā)生率僅約5%[10]。鈣通道阻滯劑引起外周水腫與其選擇性使毛細(xì)血管前血管的舒張，進(jìn)而增加毛細(xì)血管內(nèi)壓力有關(guān)[11]；RAS阻斷劑可降低毛細(xì)血管后阻力，使毛細(xì)血管內(nèi)壓力正?；?，減少血管內(nèi)液體外滲，可能減輕這種水腫[10,11]，理論上，RAS阻斷劑與鈣通道阻滯劑聯(lián)用在協(xié)同降壓[12]的同時(shí)，可減少鈣通道阻滯劑相關(guān)外周水腫的發(fā)生，增加治療的依從性。已證實(shí)ACEI和ARB類藥物具有這種作用[2]。阿利吉侖作為RAS阻斷劑新成員，通過直接特異地抑制腎素活性，長程抑制血管緊張素Ⅰ的生成，進(jìn)而阻斷RAS，發(fā)揮其抗高血壓作用。Meta分析證實(shí)，阿利吉侖是一種有效而耐受良好的抗高血壓藥[13]。

圖2 阿利吉侖/氨氯地平聯(lián)用和氨氯地平單用因干預(yù)相關(guān)副作用退出的Meta分析

本研究納入的4個(gè)試驗(yàn)一致表明，和單用氨氯地平相比，聯(lián)用阿利吉侖與氨氯地平可使血壓進(jìn)一步下降，血壓控制達(dá)標(biāo)率更高。理論上，阿利吉侖作為RAS阻斷劑，同樣可以降低毛細(xì)血管后阻力，使氨氯地平引起升高的毛細(xì)血管內(nèi)壓力正常化，減少血管內(nèi)液體外滲，進(jìn)而減輕氨氯地平相關(guān)水腫，但相關(guān)研究結(jié)果并不一致，本研究發(fā)現(xiàn)和氨氯地平單用相比，阿利吉侖聯(lián)合相同劑量氨氯地平有減少外周水腫發(fā)生的趨勢，并減少了因外周水腫而中斷治療的發(fā)生，提示阿利吉侖聯(lián)合氨氯地平治療高血壓在改善降壓療效的同時(shí)，可能因外周水腫的減少而增加了依從性，有利于更好地控制血壓；在Drummond等[6]研究中同時(shí)比較了阿利吉侖150mg/氨氯地平5mg聯(lián)用和氨氯地平10mg單用的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)兩者獲得了相似的降壓效果，但聯(lián)用組（4/187）外周水腫發(fā)生率明顯低于氨氯地平較大劑量單用組（20/178），也表明較小劑量的兩藥聯(lián)用患者依從性可能更好。進(jìn)一步比較因干預(yù)相關(guān)副作用而退出研究的發(fā)生率發(fā)現(xiàn)，和單用氨氯地平相比，即使考慮所有治療相關(guān)副作用，阿利吉侖/氨氯地平聯(lián)用也減少了因干預(yù)相關(guān)副作用而中斷治療的發(fā)生，依從性更高，而阿利吉侖/氨氯地平的復(fù)方劑型的出現(xiàn)并獲批臨床應(yīng)用，為單用阿利吉侖或氨氯地平不能有效控制血壓的患者提供了一個(gè)有效的選擇[9,14]，可進(jìn)一步提高患者依從性。

3.3 本研究的局限性及未來臨床研究的方向 雖然質(zhì)量評價(jià)表明本研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較高，但本研究也存在一定的局限性：一方面，不同的試驗(yàn)其隨訪周期、干預(yù)對象的血壓水平和干預(yù)藥物的劑量不盡相同，同時(shí)由于未能獲得全部試驗(yàn)對外周水腫的評定標(biāo)準(zhǔn)，可能影響其發(fā)生率報(bào)告；另一方面，盡管全部試驗(yàn)報(bào)告了因干預(yù)相關(guān)副作用退出試驗(yàn)的發(fā)生率，但僅有1個(gè)試驗(yàn)報(bào)告了因外周水腫退出試驗(yàn)的發(fā)生率，聯(lián)合用藥對外周水腫發(fā)生率的影響是否能轉(zhuǎn)化為臨床依從性的提高，尚需謹(jǐn)慎對待，仍需更多高質(zhì)量隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)獲得嚴(yán)謹(jǐn)客觀的證據(jù)，進(jìn)一步的研究需要擴(kuò)大樣本量，按照CONSORT標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行試驗(yàn)報(bào)告，以增加論證強(qiáng)度。

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