孫成春，賈暖，董玉波，呂偉偉，王倩，舒鶴

(濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，250031)

地高辛是臨床治療心力衰竭(心衰)的主要藥物之一，雖然目前治療心衰的藥物種類較多，但傳統(tǒng)洋地黃類藥物至今在臨床上仍廣泛應(yīng)用。地高辛起效快，濃度易于測(cè)定，臨床應(yīng)用廣泛，是唯一經(jīng)安慰藥對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估的洋地黃制劑(DIG試驗(yàn))[1]。但由于其安全范圍窄，治療指數(shù)低，藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)的個(gè)體差異較大，治療量與中毒量接近，即使給予常規(guī)劑量也可導(dǎo)致中毒或達(dá)不到療效。監(jiān)測(cè)血清地高辛濃度可為臨床安全、有效、合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。筆者對(duì)我院2001～2010年血清地高辛濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料建立治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)的Access數(shù)據(jù)庫(kù)，利用數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)2001～2010年的地高辛監(jiān)測(cè)情況進(jìn)行分析。10年間共監(jiān)測(cè)地高辛2 200例次，其中男1 541例次，女659例次;年齡1～99歲，平均(76.26±19.36)歲。所患疾病主要為冠心病、心衰、缺血性心肌病、風(fēng)濕性心臟病、慢性阻塞性肺疾病、高血壓、糖尿病、心律失常、慢性支氣管炎、心肌梗死等。成人均以常用維持量服用地高辛，即0.125或0.25 mg，qd或qod，10歲以下兒童按體質(zhì)量計(jì)算。

1.2 儀器與試劑地高辛的血清濃度測(cè)定采用熒光偏振免疫法(FPIA，美國(guó)雅培TDx、TDx/FLx快速血藥濃度測(cè)定儀)，樣本均為血清。地高辛試劑盒、質(zhì)控品、標(biāo)準(zhǔn)試劑均由美國(guó)雅培公司生產(chǎn)。

2 結(jié)果

2.1 各年度監(jiān)測(cè)例數(shù)我院地高辛的血清濃度監(jiān)測(cè)例數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)。除了因住院患者逐年增加外，還與醫(yī)生對(duì)地高辛TDM的信任度提高有關(guān)。各年度地高辛監(jiān)測(cè)例數(shù)統(tǒng)計(jì)見圖1。

圖1 2001～2010年地高辛監(jiān)測(cè)例數(shù)統(tǒng)計(jì)

2.2 科室分布情況2 200份地高辛血樣來(lái)自全院21個(gè)臨床科室，基本覆蓋臨床所有專業(yè)，可反映全院臨床科室使用地高辛的概況，結(jié)果見表1。

干部病房包括5個(gè)科室，其他科室包括普通外科、心外科、血液科、重癥監(jiān)護(hù)病房、小兒科、腎內(nèi)科、腫瘤科、消化科、泌尿外科、神經(jīng)外科等。

2.3 血清地高辛濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果及中毒病例《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》2010年版[2]血清地高辛濃度治療范圍0.50～2.00 μg·L－1。以此為參考，在2 200例血清地高辛濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果中，在有效血清濃度范圍內(nèi)1 513例次(占68.8%);低于下限372例次(占16.9%)，其中有12例次(0.5%)血清濃度測(cè)得值低于儀器檢測(cè)范圍;高于上限315例次(占14.3%)。有188例次患者出現(xiàn)中毒反應(yīng)，主要癥狀為惡心、嘔吐、腹脹、食欲不振等消化道癥狀及室性期前收縮、房室傳導(dǎo)阻滯等心律失常癥狀，個(gè)別患者有頭痛、頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，結(jié)果見表2。

2.4 不同年齡組血清地高辛濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果將樣本分為＞60歲和1～60歲兩個(gè)年齡組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，樣本值以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)。結(jié)果兩組的血清地高辛濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在監(jiān)測(cè)的病例中，＞60歲患者所占比例較大(1 754例次，79.7%)，平均血清濃度(1.20±0.84)μg·L－1;1～60歲患者446例次(20.3%)，平均血清濃度(1.26±0.91)μg·L－1。在監(jiān)測(cè)的病例中，以＞80歲患者例數(shù)最多，共898例次(40.8%)。各年齡組的平均血清地高辛濃度值接近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不同年齡組血清地高辛濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果見表3。

3 討論

3.1 血清地高辛治療濃度范圍不同文獻(xiàn)中地高辛治療范圍有細(xì)微區(qū)別，有監(jiān)測(cè)中心確定血清地高辛治療濃度范圍為0.8～2.0 μg·L－1;而《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》2005年版[3]、2010年版[2]均為0.5～2.0 μg·L－1;李家泰[4]認(rèn)為地高辛穩(wěn)態(tài)血清濃度低于0.5 μg·L－1時(shí)無(wú)效，0.5～1.5 μg·L－1時(shí)達(dá)到最大治療效應(yīng)而中毒可能性很小，2.0～3.0 μg·L－1為治療、中毒血清濃度的交叉范圍，＞3.0 μg·L－1可視為中毒。我院執(zhí)行的是2005年版《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》規(guī)定的治療范圍。

3.2 血藥濃度與療效、中毒的關(guān)系地高辛治療作用和中毒反應(yīng)與血清濃度密切相關(guān)，但臨床上個(gè)體差異較大，有些患者只需約0.5 μg·L－1即可起效，而有些則可耐受到2.5 μg·L－1以上。如有1例全心衰竭的患者，其地高辛血清濃度須維持在2.0～2.6 μg·L－1范圍，心力衰竭癥狀才能明顯控制，而當(dāng)其血藥濃度降至1.60 μg·L－1以下時(shí)則心力衰竭不能糾正。本文中，372例次血藥濃度低于0.5 μg·L－1的患者，絕大部分達(dá)不到療效，但仍有少數(shù)患者心功能有所改善，這可能與小劑量地高辛不是加強(qiáng)心肌收縮力，而是降低交感神經(jīng)興奮性的腎素－血管緊張肽活性，對(duì)心衰治療有利相關(guān)[5];1 512例次血藥濃度在0.5～2.0 μg·L－1的患者，治療效果較好，但有25例次患者出現(xiàn)中毒癥狀;而高于2.0 μg·L－1毒性反應(yīng)的發(fā)生率較高，在315例次患者中，有163例次出現(xiàn)中毒反應(yīng)，占51.7%。由此可見，藥效不足、藥效適當(dāng)及出現(xiàn)中毒反應(yīng)之間的血藥濃度有部分重疊，提示洋地黃中毒不僅取決于血清藥物濃度，其影響因素較復(fù)雜，有生理、病理因素，也有藥物相互作用的原因。但從表2的數(shù)據(jù)分布來(lái)看，我院患者地高辛使用方法較合理。

表1 血清地高辛濃度監(jiān)測(cè)科室分布

表2 血清地高辛濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果及中毒病例

表3 不同年齡組血清地高辛濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

FPIA法測(cè)定血清地高辛濃度是將毒糖結(jié)構(gòu)結(jié)合上清蛋白的地高辛分子來(lái)免疫動(dòng)物而得到抗地高辛抗體，一些含相似苷元結(jié)構(gòu)的物質(zhì)可與這類抗體產(chǎn)生不同程度的交叉反應(yīng)，所以當(dāng)存在地高辛樣免疫活性物質(zhì)時(shí)，就有可能造成地高辛濃度的假性升高[6]，因此可以解釋部分患者盡管地高辛濃度高于治療范圍，但并未發(fā)生毒性反應(yīng)。

3.3 血清地高辛濃度監(jiān)測(cè)與藥學(xué)服務(wù)由表3可知，在監(jiān)測(cè)的病例中，絕大多數(shù)為＞60歲患者，占79.7%，其中＞80歲患者占40.8%。因此地高辛使用的群體以老年人居多，老年患者對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄能力與正常成年人不同，而且老年人各臟器功能減退，往往同時(shí)患有多種疾病，合并用藥較多，容易存在藥物相互作用[7]，導(dǎo)致其血清濃度升高或降低。因此，對(duì)老年患者應(yīng)用地高辛?xí)r要減少藥物劑量，同時(shí)進(jìn)行血清地高辛濃度監(jiān)測(cè)，根據(jù)臨床癥狀和血藥濃度變化來(lái)相應(yīng)調(diào)整給藥劑量，減少地高辛不良反應(yīng)。本文調(diào)查結(jié)果可見，干部病房由于老年患者比例較高，且影響藥物濃度的因素亦較多，但血清地高辛濃度在治療范圍內(nèi)的比例最高(76.1%)，高于治療范圍的比例較低(9.9%)，中毒的發(fā)生率亦較低。說(shuō)明如果注意合理用藥可以達(dá)到提高療效減少不良反應(yīng)的目的。

在開展地高辛TDM的同時(shí)，臨床藥師不能僅限于提供監(jiān)測(cè)結(jié)果，而應(yīng)深入臨床，結(jié)合患者具體情況分析結(jié)果，提供高質(zhì)量藥學(xué)服務(wù)。部分臨床醫(yī)生過(guò)于謹(jǐn)慎，在患者剛剛開始服藥就申請(qǐng)監(jiān)測(cè)血清地高辛濃度，甚至停藥一段時(shí)間后還申請(qǐng)監(jiān)測(cè)，導(dǎo)致監(jiān)測(cè)結(jié)果低于正常范圍，甚至結(jié)果為0。如部分患者血清地高辛濃度0.08 μg·L－1，通過(guò)了解其病歷，發(fā)現(xiàn)患者服用地高辛僅1 d，因?yàn)榈馗咝羣1/2為1.6 d，達(dá)穩(wěn)態(tài)血清濃度需4～7個(gè)t1/2，至少需7 d，在此之前處于逐漸上升期，故低于穩(wěn)態(tài)血清濃度。因此建議在1周后取樣測(cè)定，結(jié)果基本上能達(dá)到有效治療濃度。而有些醫(yī)生只有在懷疑藥物中毒時(shí)才申請(qǐng)測(cè)定血藥濃度，如有1例慢性心功能不全患者，在家長(zhǎng)期服用地高辛，0.125 mg·d－1，病情加重后入院治療，醫(yī)生懷疑患者洋地黃中毒，血清地高辛濃度為0.83 μg·L－1。盡管長(zhǎng)期服用地高辛，但患者腎功能正常，能夠?qū)⑺幬镎Ｅ懦鲶w外，不存在藥物蓄積，因此不會(huì)導(dǎo)致中毒。上述情況經(jīng)過(guò)臨床藥師干預(yù)后，基本未再發(fā)生。

總之，地高辛安全治療范圍窄，個(gè)體差異大，影響血清地高辛濃度及療效的因素多且復(fù)雜，本次10年的監(jiān)測(cè)結(jié)果證明，約30%的患者血清濃度未在安全、有效范圍之內(nèi)，因此臨床使用地高辛應(yīng)根據(jù)TDM結(jié)果，結(jié)合患者生理、病理情況，并結(jié)合臨床表現(xiàn)及聯(lián)合用藥情況，調(diào)整給藥方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，達(dá)到安全有效使用地高辛的目的。

[1]JOEL G，HARDMAN L E.金有豫，譯.古德曼吉爾曼治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)[M].10版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2004:710.

[2]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知·化學(xué)藥和生物制品卷[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2010:205.

[3]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知·化學(xué)藥和生物制品卷[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:142.

[4]李家泰.臨床藥理學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，1998:914－949.

[5]RATHORE S S，CURTIS J P，WANG Y.Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure[J].JAMA，2003，289(7):871.

[6]李金恒，曹曉梅，蔡明虹，等.血藥濃度監(jiān)測(cè)中內(nèi)源性地高辛樣免疫活性物質(zhì)的臨床意義[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2003，38(10):782－784.

[7]于慧斌，孫成春.阿奇霉素對(duì)地高辛小腸吸收及其P-糖蛋白表達(dá)的影響[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30(9):758－760.