童皖寧，徐世林，卓安山，曹玉書(shū)

(解放軍第411醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海200081)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以氣流受限為特征的肺部疾病，其氣流受限呈不完全可逆，并進(jìn)行性發(fā)展[1]。而其急性發(fā)作期(AECOPD)多引起呼吸衰竭、心力衰竭、肺性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率高，社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重，嚴(yán)重危害患者的健康，因此AECOPD的有效治療在臨床上具有極為重要的意義。舍雷肽酶(serrapeptase)是一種具有強(qiáng)效抗炎、祛痰等多重作用的酶類(lèi)制劑[2]。2009年3月～20011年3月，我院呼吸科采用舍雷肽酶輔助治療AECOPD患者，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料入選標(biāo)準(zhǔn):所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，既往有COPD伴有氣流阻塞病史;在短期內(nèi)咳嗽、喘息加重，痰量明顯增多，痰呈膿性或黏液膿性;可伴有發(fā)熱、外周血白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞比例升高;第一秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)＜70%;支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性。排除標(biāo)準(zhǔn):支氣管哮喘、肺部囊性纖維化、充血性心力衰竭、肺炎、肺結(jié)核、惡性腫瘤、支氣管擴(kuò)張等其他疾病所致咳嗽;有嚴(yán)重心腦血管疾病及并發(fā)重度肝、腎功能損害者;有免疫缺陷疾病，且近期使用過(guò)免疫抑制藥者;有嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)者;妊娠及哺乳期者;有癲等神經(jīng)系統(tǒng)病史，以及患有其他系統(tǒng)腫瘤、血液系統(tǒng)疾病者。選取我院呼吸科符合入選標(biāo)準(zhǔn)的住院AECOPD患者80例，隨機(jī)分成兩組。對(duì)照組39例，其中男23例，女16例，平均(67.16±5.20)歲;治療組41例，男24例，女17例，平均(68.23±4.50)歲。兩組患者在治療前均有明顯咳嗽、咯痰、喘息等癥狀，兩組性別組成、年齡、病程、體征、炎癥指標(biāo)(中性粒細(xì)胞比例、C反應(yīng)蛋白)方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法對(duì)照組常規(guī)吸氧，給予解痙、平喘藥物，根據(jù)患者實(shí)際情況和上海地區(qū)常見(jiàn)致病菌類(lèi)型及細(xì)菌耐藥趨勢(shì)、痰液細(xì)菌培養(yǎng)藥敏結(jié)果選擇合適的抗菌藥物治療，以第二、三代頭孢菌素和(或)氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物為主，一般治療7 d;若為重度AECOPD，以及銅綠假單胞菌等多藥耐藥細(xì)菌感染，療程可適當(dāng)延長(zhǎng)為7～14 d;治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用舍雷肽酶腸溶片(商品名:曲坦，蘇州中化藥品工業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20050448，規(guī)格:每片10 mg)，每次10 mg，tid，餐后整片吞服。兩組均治療7 d后評(píng)價(jià)療效。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)0分:無(wú)咳嗽、咯痰、喘息、氣短;1分:間斷咳嗽，晝夜咯痰10～50 mL，上樓梯或疾走時(shí)喘息、氣短;2分:中度咳嗽，晝夜咯痰～100 mL，穿衣、洗臉時(shí)喘息、氣短;3分:咳嗽影響睡眠，晝夜咯痰＞100 mL，休息時(shí)喘息、氣短。

1.3.2 臨床療效判定顯效:咳嗽次數(shù)明顯減少，痰量明顯減少且變稀薄，易咯出，呼吸困難消失，肺部啰音明顯減少或消失;有效:咳嗽次數(shù)減少，痰量稍減少，用力咳嗽能排出，呼吸困難減輕，肺部啰音減少;無(wú)效:咳嗽次數(shù)未減少或反而增多，痰量增多且更加黏稠，用力咳嗽仍不能排出或需吸痰，呼吸困難加重，肺部啰音增多[4]。

1.4 觀察指標(biāo)觀察患者治療期間的臨床癥狀(包括咳嗽、咯痰、氣急情況)、體征(肺部啰音變化)、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白等療效性指標(biāo)。測(cè)定用藥前后血、尿、大便常規(guī)及肝、腎功能，觀察并記錄不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組間計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀評(píng)分及炎癥指標(biāo)變化情況兩組治療前臨床癥狀評(píng)分、中性粒細(xì)胞比例及C-反應(yīng)蛋白差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組治療后均明顯優(yōu)于本組治療前，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療組治療后明顯優(yōu)于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分與炎癥指標(biāo)比較±s

表1 2組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分與炎癥指標(biāo)比較±s

與本組治療前相比，*1P＜0.05;與對(duì)照組比較，*2P＜0.05

?

2.2 臨床總療效治療組總有效率顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者療效比較例

2.3 不良反應(yīng)對(duì)照組未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，治療組出現(xiàn)惡心伴丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高1例，停藥及對(duì)癥處理后癥狀迅速消失，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶恢復(fù)正常，不良反應(yīng)發(fā)生率2.44%。

3 討論

COPD是一種常見(jiàn)且多發(fā)的呼吸道慢性炎癥性疾病。2002年進(jìn)行的一項(xiàng)大型流行病學(xué)研究[5]顯示，我國(guó)＞40歲人群COPD患病率8.2%，每年COPD患者反復(fù)出現(xiàn)急性加重者有幾百萬(wàn)例，因COPD死亡者每年超過(guò)100萬(wàn)例。COPD給患者、家庭和社會(huì)帶來(lái)了巨大的負(fù)擔(dān)。其病理生理特點(diǎn)是氣管、支氣管黏膜及其周?chē)M織的慢性非特異性炎癥，病變累及氣道、肺實(shí)質(zhì)以及肺血管，并可導(dǎo)致氣流不完全可逆受限。與有害顆粒和氣體引起肺部異常炎癥反應(yīng)有關(guān)，此反應(yīng)引起氣道重塑和小氣道狹窄，炎癥使肺實(shí)質(zhì)損害，最終造成呼氣時(shí)氣道不能開(kāi)放和氣流受限改變。AECOPD系指患者短期內(nèi)咳嗽、咯痰、氣短和(或)喘息加重，痰量增加，呈膿性或黏液性，可伴有發(fā)熱等炎性明顯加重的表現(xiàn)，甚至可導(dǎo)致氣道阻塞，加重病情，發(fā)生呼吸衰竭或窒息，甚至可以危及生命。故而降低氣道炎癥反應(yīng)、通暢呼吸道、引流痰液，關(guān)系到呼吸道感染是否能有效控制、通氣功能是否能有效改善等關(guān)鍵問(wèn)題，選擇一種高效、低毒、使用便捷的抗炎祛痰藥物極為重要。

舍雷肽酶是一種強(qiáng)效抗炎、祛痰的酶類(lèi)制劑，最早從蠶溶解蠶繭的分泌物中發(fā)現(xiàn)，其臨床應(yīng)用極為廣泛[2]。舍雷肽酶具有化痰、減輕炎癥反應(yīng)、消除水腫或腫脹的作用;其機(jī)制是通過(guò)降解異常滲出物、變性蛋白質(zhì)及纖維素凝塊，使膿、痰、血凝塊等液化變稀，易于引流排出;促進(jìn)血管、淋巴管對(duì)分解產(chǎn)物的吸收，從而改善炎癥病灶的循環(huán)，消除腫脹，促使肉芽組織新生;減少緩激肽、腫瘤壞死因子等炎癥遞質(zhì)的釋放[6];還能促進(jìn)抗菌藥物向感染部位移動(dòng)，并且增強(qiáng)其抗菌作用[7]。

舍雷肽酶屬于蛋白分解酶，由于具有強(qiáng)大的溶解纖維蛋白塊、消除黏性膿痰和凈化炎癥病灶面等作用，已經(jīng)作為呼吸道疾病的有效祛痰藥，廣泛應(yīng)用于臨床。一項(xiàng)國(guó)外學(xué)者的臨床對(duì)照研究[8]，通過(guò)收集、干燥、稱重計(jì)量痰液，測(cè)量其中固體成分的百分比、痰液的黏度和彈性，測(cè)得呼吸系統(tǒng)黏液纖毛運(yùn)送指數(shù)、痰液內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)量，用癥狀調(diào)查量表作為問(wèn)卷來(lái)評(píng)估患者的癥狀。治療4周后，采用舍雷肽酶的治療組在痰液量、痰液中固體成分的百分比、中性粒細(xì)胞數(shù)量、痰液的黏度和彈性、咳嗽和咳痰頻率均顯著低于對(duì)照組，而平均黏液纖毛運(yùn)送指數(shù)由(13.3±1.8)增加到(24.4±2.5)(P＜0.05)，表明對(duì)于慢性呼吸道疾病，舍雷肽酶能有效增加纖毛清除能力、減少痰液中性粒細(xì)胞數(shù)量、改變痰液的黏度和彈性。SELAN等[9]通過(guò)氧氟沙星聯(lián)合舍雷肽酶作用于10種不同的細(xì)菌，發(fā)現(xiàn)舍雷肽酶能顯著增強(qiáng)氧氟沙星的抗菌活性。MECIKOGLU等[7]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明舍雷肽酶有清除細(xì)菌感染的作用，可能增強(qiáng)抗菌藥物抗表皮葡萄球菌的作用。李小明等[10]采用舍雷肽酶聯(lián)合抗菌藥物治療急性附睪炎，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組治愈時(shí)間明顯短于對(duì)照組(P＜0.01)，治愈率亦高于對(duì)照組，提示其與抗菌藥物具有良好的協(xié)同作用。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究表明，國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口舍雷肽酶療效相仿，且不良反應(yīng)輕微，以胃腸道反應(yīng)為主，136例患者不良反應(yīng)總發(fā)生率僅3.68%，顯示了良好的安全性及有效性[11]。

基于舍雷肽酶的抗炎、祛痰作用，本組資料通過(guò)臨床對(duì)比研究，重點(diǎn)分析AECOPD患者的臨床癥狀及其量化評(píng)分、炎性指標(biāo)的變化，來(lái)進(jìn)一步評(píng)價(jià)其在輔助治療AECOPD中的有效性及安全性。其中C反應(yīng)蛋白是一種急性時(shí)相蛋白的炎癥標(biāo)志物。肺部感染引起局部組織炎癥損傷，產(chǎn)生免疫應(yīng)答，刺激各種細(xì)胞因子介導(dǎo)在肝臟合成C反應(yīng)蛋白迅速升高。當(dāng)感染控制和組織修復(fù)后C反應(yīng)蛋白可迅速恢復(fù)。該指標(biāo)與病情變化同步[12]。由于其不受抗炎藥、免疫抑制藥、糖皮質(zhì)激素的直接影響，是較血沉、白細(xì)胞檢查更為可靠和靈敏的急性期反應(yīng)指標(biāo)，因此，C反應(yīng)蛋白可以作為COPD治療效果評(píng)估的重要臨床指標(biāo)，在評(píng)估病情的嚴(yán)重程度和治療效果上具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，舍雷肽酶可以顯著提高患者的臨床療效，不僅能改善患者癥狀及全身炎癥指標(biāo)，而且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，癥狀輕微，具有良好的安全性，值得進(jìn)一步臨床推廣。

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