李珊珊，賈 玫，殷 悅

（北京大學(xué)人民醫(yī)院 檢驗科，北京 100044）

脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2的活性與冠心病風(fēng)險預(yù)測的相關(guān)性研究

李珊珊，賈 玫＊，殷 悅

（北京大學(xué)人民醫(yī)院 檢驗科，北京 100044）

目的 觀察血清中脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2酶活性（Lp-PLA2）與冠心?。–HD）的相關(guān)性，探討Lp-PLA2是否是冠心病的危險因子。方法分別對239例經(jīng)降脂治療的冠心病患者（CHD1組）、154例未經(jīng)降脂治療的冠心病患者（CHD2組）和378例健康對照者（NC組）的各種生化指標(biāo)以及臨床基本資料進行檢測和調(diào)查。應(yīng)用免疫比濁法（美國Cayman公司提供PAF-AH活性測定試劑盒），測定Lp-PLA2的酶活性。結(jié)果未經(jīng)降脂治療的冠心病組和經(jīng)降脂治療的冠心病組的 Lp-PLA2活性明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［35.01（15.96，53.32）nmol／ml／min，28.74（16.72，53.58）nmol／ml／min，22.67（15.55，28.62）nmol／ml／min，P＜0.001］；校正傳統(tǒng)冠心病危險因子（CHO，TG，Hs-CRP，Lp（a），GLU）后，Lp-PLA2活性的最高四分位數(shù)與最低四分位數(shù)相比，CHD的 OR值為3.15（95%CI：1.05-9.50）。結(jié)論Lp-PLA2的活性在冠心病患者中顯著升高，是冠心病的危險因子。

冠心病；脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；危險因子

（ChinJLabDiagn，2012，16：0272）

冠心病屬于多基因遺傳病，呈遺傳易感性與環(huán)境因素相結(jié)合的發(fā)病模式，其相關(guān)易感基因的篩選已成為心腦血管疾病的研究重點之一。越來越多的證據(jù)證明，炎癥反應(yīng)進而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，在冠心病的形成中發(fā)揮重要作用［1－3］。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）是新的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，炎癥因子Lp-PLA2與冠心病發(fā)病機制之間的關(guān)系是近年冠心病遺傳背景研究的熱點。為了探討中國人群Lp－PLA2的活性水平與冠心病的關(guān)系，我們測量了冠心病患者和正常對照者血漿中Lp-PLA2的活性，研究血漿中Lp-PLA2的活性與冠心病的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 對象

來源于2009.10至2010.5我院心內(nèi)科住院患者及我院健康體檢醫(yī)務(wù)工作者。分為冠心病組（CHD）和對照組（NC）。①CHD組：根據(jù)是否服用降脂藥分為兩組：239例經(jīng)降脂治療冠心病患者（CHD1組）、154例未經(jīng)降脂治療冠心病患者（CHD2組）。依照1979年WHO頒布的缺血性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)。以冠狀動脈造影各主要分支存在＞＝50%狹窄定義為有意義病變，并根據(jù)累及指數(shù)定義為單支病變，兩支病變和三支病變作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除了先天性心臟病、心肌病、瓣膜病。②NC組：378例，排除冠心病患者。隨機選取93例未經(jīng)降脂治療的冠心病患者、163例經(jīng)降脂治療的冠心病患者和139名正常對照測定Lp-PLA2的酶活性。

1.2 方法

1.2.1 血液生化指標(biāo)的測定 超敏C反應(yīng)蛋白（HsCRP）、脂蛋白a（Lp（a））、膽固醇（CHO）、甘油三酯（TG）、空腹血糖（GLU）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的測定使用日立7170全自動生化分析儀，試劑、定標(biāo)品及質(zhì)控品均由日本和光公司提供，測量393例冠心病患者及378例健康對照者的生化指標(biāo)。

1.2.2 Lp-PLA2的活性水平的測定 采用美國Cayman公司提供的PAF-AH活性測定試劑盒，使用BioTek Elx808全自動酶標(biāo)儀，測定血漿中Lp－PLA2的活性。

1.2.3 統(tǒng)計方法 采用SPSS16.0軟件，符合正態(tài)分布的計數(shù)資料用±s表示，不符合正態(tài)分布者選用中位數(shù)（25%，75%）表示，并轉(zhuǎn)化為以10為底的對數(shù)值進行統(tǒng)計分析，計量資料組間比較采用方差分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗，二分類變量選用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本特征

由表1可見，CHD1組、CHD2組和對照組的平均年齡分別是67.27±11.29、65.38±11.68和57.89±12.73。CHD組 Hs-CRP、Lp（a）較對照組高，CHO、HDL和LDL較對照組低，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），這是由于本研究中60.3%冠心病患者服用降脂藥，降脂藥的主要療效是阻止CHO的吸收和合成，促進其排出和轉(zhuǎn)化；促進細胞膜上LDL受體表達，加速脂蛋白分解。GLU、TG指標(biāo)組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 研究對象的基本特征（±s）

表1 研究對象的基本特征（±s）

＊P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)意義

CHD1（n＝239） CHD2（n＝154） NC（n＝378）57.89±12.73 CHO（mmol／L） 4.07±1.09＊ 4.10±1.04＊ 5.01±0.93 GLU（mmol／L） 5.87±1.93 5.84±2.75 5.31±1.27 TG（mmol／L） 1.47±0.79 1.57±1.08 1.77±4.53 HDL-C（mmol／L） 1.03±0.29＊ 1.01±0.27＊ 1.39±0.43 LDL-C（mmol／L） 2.18±0.82＊ 2.15±0.81＊ 3.00±0.79 Hs-CRP（mg／L） 3.30（1.36，11.88）＊ 2.83（0.98，10.90）＊ 1.00（1.00，4.00）Lp（a）（mg／L） 7.3（3.70，19.00）＊ 7.45（3.75，17.25）＊ 5.20（3.15，5.20）年齡 65.38±11.68＊ 67.27±11.29＊

2.2 Lp-PLA2活性水平及與冠心病的相關(guān)性

CHD組Lp-PLA2的活性明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［31.51（14.33，48.93）nmol／ml／min；22.67（15.55，28.62）nmol／ml／minP＜0.001］（表2，圖1）。服用降脂藥的CHD1比未服用降脂藥的CHD2的 Lp-PLA2的活性低［28.74（16.72，53.58）nmol／ml／min；36.37（13.37，41.91）nmol／ml／min，P＜0.001］。

表2 Lp-PLA2在CHD患者（服用降脂藥CHD1、未服用降脂藥CHD2）和健康對照組的活性水平

進一步按照Lp-PLA2的活性將研究對象分為不同的組，評估具有不同Lp-PLA2活性的個體CHD的患病風(fēng)險。表3給出的是較高的三個四分位數(shù)與最低的四分位數(shù)相比CHD的OR值及95%的可信區(qū)間。校正年齡和性別后，與最低四分位數(shù)（Lp-PLA2＜14.75nmol／ml／min）相比，最高四分位數(shù)（Lp-PLA2＞36.76nmol／ml／min）CHD的 OR是4.13（95%CI，1.83–9.31）（模型1）。進一步校正傳統(tǒng)冠心病危險因素包括CHO，TG，Hs-CRP，Lp（a），GLU后，關(guān)聯(lián)依然顯著（OR＝3.15，95%CI，1.05–9.50）（模型2）。

3 討論

圖1 Lp-PLA2在CHD患者和健康對照中的活性水平

表3 Lp-PLA2活性水平四分位數(shù)分組的CHD發(fā)生危險性及其95%可信區(qū)間

Lp-PLA2又稱為血小板活化因子乙酰水解酶（platelet activating factor2AH，PAF2AH），是一類能催化脂蛋白和細胞膜上的甘油磷脂二位?；ユI水解形成非酯化脂肪酸和溶血磷脂的酶族 ，屬于水解磷脂酶家族中PLA2的一種，分子量50kD（≈5.0×104），為非Ca2＋依賴性活性磷脂酶［4］。人血漿中Lp-PLA2主要由成熟的巨噬細胞和淋巴細胞合成和分泌，血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）促進其分泌。人血漿中70%Lp-PLA2結(jié)合于低密度脂蛋白（LDL），當(dāng)結(jié)合于小而密的LDL時，該酶的活性增高。25%結(jié)合于高密度脂蛋白（HDL），并在HDL的抗氧化及抗炎作用中起到了顯著的作用［5］。但是在鼠類中，Lp-PLA2主要與HDL相關(guān)及協(xié)同運輸［6］。因此，Lp-PLA2的生物學(xué)功能一直存在爭議，主要有兩方面的功能：一是致炎作用，二是抗炎作用［7］。致炎作用主要表現(xiàn)在Lp-PLA2的代謝產(chǎn)物溶血磷脂酰膽堿（LysoPC）和氧化游離脂肪酸（OxFA）。Lp-PLA2由LDL運載到血管壁的易損傷部位，水解氧化磷脂，產(chǎn)生助炎的LysoPC和OxFA，后兩者是水溶性的，具有很強的促炎作用，可增加黏附分子的表達，誘導(dǎo)炎癥因子的活化，激活蛋白水解酶，破壞纖維斑塊的完整性，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷［8］?？寡鬃饔弥饕憩F(xiàn)在鼠類模型中，Lp-PLA2與氧化的LDL結(jié)合減少，而與 HDL結(jié)合增多。Lp-PLA2與HDL的結(jié)合體抑制泡沫細胞的形成，使巨噬細胞中的膽固醇減少，從而發(fā)揮抗炎作用［6，9］。

本研究發(fā)現(xiàn)CHD組的Lp-PLA2活性顯著高于對照組。這與文獻報道的關(guān)于Lp-PLA2活性影響CHD的發(fā)病風(fēng)險的結(jié)論一致［10，11］。局部以及全身的炎癥反應(yīng)參與動脈粥樣硬化從開始到出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的各個階段的結(jié)論已成為目前臨床的共識［12］。作為一個新的炎癥標(biāo)志物，Lp-PLA2與心血管事件的關(guān)系受到了越來越多的關(guān)注。許多流行病學(xué)研究表明，Lp-PLA2的血漿濃度和心血管疾病有很大的相關(guān)性。在校正了傳統(tǒng)的危險因素后，Lp-PLA2是一個強而獨立的危險預(yù)測因子［13－16］。本研究中，logistic回歸校正傳統(tǒng)危險因素后，包括CHO，TG，Hs-CRP，Lp（a），GLU，Lp-PLA2活性的最高四分位數(shù)與最低四分位數(shù)相比，CHD的OR值為3.15，（95%CI，1.05－9.50）。以上結(jié)果表明，CHD患者具有較高的Lp-PLA2活性，Lp-PLA2是心血管疾病發(fā)病風(fēng)險的預(yù)測因子。

但也有一些研究證明Lp-PLA2與心腦血管疾病之間并非是正相關(guān)。一項隨訪研究表明，在中風(fēng)和心肌梗死以后，hs-CRP的濃度與活性升高，而Lp-PLA2的濃度與活性降低了。這些表明，在中風(fēng)和心肌梗死后，短期內(nèi)Lp-PLA2水平不會有很大的變化，因此，也不能作為長期的危險分層［17］。另一項來自瑞典的研究表明，急性冠脈綜合征的病人血漿內(nèi)Lp-PLA2的水平比健康人高。在急性冠脈綜合征的傳統(tǒng)危險因子中，Lp-PLA2與脂質(zhì)有很大的相關(guān)性，而與其他的傳統(tǒng)危險因子沒有或是有很小的相關(guān)性。急性冠脈綜合征的病人將來心血管事件和死亡事件的危險性與Lp-PLA2的濃度無關(guān)［18］。最近來自日本的一項研究表明，Lp-PLA2的水平隨著冠脈斑塊的變化而變化，即斑塊恢復(fù)時，Lp－PLA2水平降低［19］。

本研究還發(fā)現(xiàn)，服用降脂藥的CHD比未服用降脂藥的CHD的Lp-PLA2的活性明顯降低。許多他汀類藥物（如阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他?。┛梢越档脱獫{中Lp-PLA2的水平［20－25］。在血 漿 中，Lp-PLA2 70%與 LDL 結(jié)合在一起，他汀類藥物在降低LDL的同時，也會相應(yīng)降低Lp-PLA2的水平。但是，他汀類藥物在降低LDL和Lp-PLA2時，其降低的程度不同。Schaefer證明阿托伐他汀降低48%的LDL而降低26%的Lp-PLA2水平［23］。氟伐他汀降低29%的 LDL而降低22.8%的Lp-PLA2水平［24］。因此他汀類藥物可以明顯降低LDL和Lp-PLA2的水平，療效肯定，但是，降脂機制需要進一步的研究。

綜上所述，Lp-PLA2可能成為早期預(yù)測心腦血管疾病的指標(biāo)，并在炎癥的早期發(fā)揮作用。另一方面，Lp-PLA2與心腦血管疾病之間的相關(guān)性出現(xiàn)了不一致的結(jié)果。這可能由于①降脂藥的大量應(yīng)用，②心血管疾病處于疾病不同的發(fā)展階段，因此這需要我們在疾病不同的發(fā)展階段、在不同的用藥情況下，來進一步闡述Lp-PLA2與心腦血管疾病之間的相關(guān)性。

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Association between lipoprotein-associated phospholipase A2activity and coronary heart disease

LIShan-shan，JIAMei，YINYue.（DepartmentofLaboratoryofPekingUniversityPeople’sHospital，Beijing100044，China）

ObjectiveTo explore the correlation the activity of lipoprotein-associated phospholipase A2（Lp-PLA2）in patients with coronary heart diseases（CHD），investigate whether Lp-PLA2is a risk factor of CHD.MethodsTest and investigate 239people with coronary heart disease treated with lipid-lowering drug（LLD），154people with coronary heart disease untreated with LLD and 378healthy controls of various biochemical index and clinical basic information，respectively.At the same time，our study use immunoturbidimetry（Cayman’s PAF Acetylhydrolase Assay Kit）to test the activity of Lp-PLA2.ResultsCHD groups whether were treated LLD had significantly higher Lp-PLA2activitiy than the controls（35.01（15.96，53.32）nmol／ml／min，28.74（16.72，53.58）nmol／ml／min，22.67（15.55，28.62）nmol／ml／min，P＜0.001），respectively）；After additional adjustment for various traditional cardiovascular risk factors，including ages，sex，CHO，TG，Hs-CRP，Lp（a），and GLU.，the highest quartile of Lp-PLA2activity comparison to the bottom quartile，the OR was 3.15 （95%CI：1.05-9.50）for CHD.ConclusionLp-PLA2activitiy was significantly higher in CHD group and was a risk factor for CHD.

lipoprotein-associated phospholipase A2；coronary heart diseases；risk factor

R541.4

A

1007－4287（2012）02－0272－05

北京大學(xué)人民醫(yī)院研究與發(fā)展基金（RDC2010-03）

＊通訊作者

李珊珊（1985-），女，碩士研究生，研究方向為心腦血管疾病。

2011－05－10）