王 鋼，趙 軍，孫 玲，傅耀文，馬智勇，張文嵐

（吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 泌尿系統(tǒng)疾病診治中心，吉林 長(zhǎng)春 130021）

腎移植術(shù)后不同免疫抑制方案五年隨訪觀察（附256例報(bào)告）

王 鋼，趙 軍，孫 玲，傅耀文，馬智勇，張文嵐＊

（吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 泌尿系統(tǒng)疾病診治中心，吉林 長(zhǎng)春 130021）

＊通訊作者

隨著新型免疫抑制劑的出現(xiàn)，腎移植的人／腎存活率已得到很大的提高，已成為治療終末期腎功能衰竭的有效手段，然而，這些免疫抑制劑的治療窗很窄，移植醫(yī)生應(yīng)根據(jù)不同的個(gè)體施行個(gè)體化免疫抑制治療方案，以期達(dá)到科學(xué)合理的用藥，提高患者腎移植術(shù)后的生活質(zhì)量和存活率?，F(xiàn)將我院2005年6月至2006年12月256例腎移植患者的五年用藥隨訪情況報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧分析本移植中心2005年6月至2006年12月首次接受尸體腎移植的患者共256例，男143例，女113例，年齡19－71歲。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎、高血壓腎病、糖尿病腎病、多囊腎、間質(zhì)性腎炎等。術(shù)前行血液透析或腹膜透析1個(gè)月－3年。供腎熱缺血時(shí)間5－10min，冷缺血時(shí)間3－7h。供、受者ABO血型相容，組織配型良好，群體反應(yīng)性抗體與淋巴細(xì)胞毒性試驗(yàn)均＜10%。術(shù)后免疫移植治療方案為：FK506／CsA＋嗎替麥考酚酯（驍悉，MMF）＋潑尼松（Pred）三聯(lián)免疫抑制方案治療。其中他克莫司組110例，環(huán)孢素A組146例，兩組間一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 治療方法手術(shù)中及手術(shù)后2日，每日應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍（甲強(qiáng)龍，MP）500mg誘導(dǎo)治療，患者血肌酐降至300μmol／L以下時(shí)，應(yīng)用他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506），起始劑量為0.1mg／kg／d；環(huán)孢素A（cyclosporine A，CsA），起始劑量為7mg／kg／d。嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）從術(shù)后第一天開始服用，根據(jù)不同體重，劑量為1－2g／d。強(qiáng)的松在術(shù)后第三天開始服用，起始劑量為120mg／d，每天遞減20mg至20mg／d。術(shù)后根據(jù)藥物濃度調(diào)整FK506和CsA劑量，術(shù)后第一個(gè)月內(nèi)，F(xiàn)K506濃度維持在10－12ng／ml，CsA濃度維持在300－350ng／ml；術(shù)后1～6個(gè)月，F(xiàn)K506濃度維持在8－10ng／ml，CsA濃度維持在250－300 ng／ml；術(shù)后6個(gè)月－1年，F(xiàn)K506濃度維持在6－8 ng／ml，CsA濃度維持在200－250ng／ml；術(shù)后1年以上，F(xiàn)K506濃度維持在4－6ng／ml，CsA濃度維持在100－150ng／ml。

1.3 觀察指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析兩組患者腎移植術(shù)后1年、3年、5年急性排斥反應(yīng)、感染等主要并發(fā)癥及肝、腎功能檢測(cè)指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)兩組患者人／腎存活率。

1.4 肝、腎功能檢測(cè)值出自吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院及吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院檢驗(yàn)科，他克莫司（FK506）與環(huán)孢素A（CsA）血藥濃度檢測(cè)儀器美國(guó)德靈VivaE，實(shí)驗(yàn)試劑為德靈診斷試劑。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 13.0分析軟件對(duì)觀察值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腎移植術(shù)后并發(fā)癥

2.1.1 急性排斥反應(yīng) 本組資料統(tǒng)計(jì)顯示，5年隨訪過程中FK506組發(fā)生排斥反應(yīng)12例（10.9%），CsA組發(fā)生排斥反應(yīng)18例（17.8%），CsA組排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯高于FK506組，兩組間具有顯著性差異（P＜0.05）。發(fā)生排斥反應(yīng)的患者均經(jīng)移植腎穿刺活檢證實(shí)，根據(jù)Banff’05標(biāo)準(zhǔn)，診斷為T細(xì)胞介導(dǎo)急性排斥反應(yīng)23例，抗體介導(dǎo)急性排斥反應(yīng)7例，（FK506組8例，CsA組15例）。急性T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)應(yīng)用 MP500mg、400mg、300mg、200 mg、200mg沖擊五天，抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（血管性排斥反應(yīng)）使用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（即復(fù)寧，r-ATG）50mg／d，使用3－5天。效果：兩組病人急性T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)全部逆轉(zhuǎn)，抗體介導(dǎo)急性排斥反應(yīng)有4例逆轉(zhuǎn)，2例血肌酐無明顯變化，1例排斥反應(yīng)未得到控制，轉(zhuǎn)入透析治療。

2.1.2 術(shù)后感染 移植術(shù)后應(yīng)用免疫抑制治療受者極易發(fā)生各種感染，本組資料中隨訪五年有92例／次發(fā)生感染，感染發(fā)生率為35.94%，與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn) 報(bào) 道 相 當(dāng) （或 略 低）［1］。FK506 組 有 41 例（37.3%）發(fā)生感染，其中細(xì)菌感染（細(xì)菌性肺炎、腹瀉、尿路感染）13例，巨細(xì)胞病毒（CMV）感染21例，單純皰疹病毒感染5例，真菌感染1例，結(jié)核菌感染1例。CsA組有51例（34.93%）發(fā)生感染，其中細(xì)菌感染（細(xì)菌性肺炎、腹瀉、尿路感染）14例，CMV28感染例，單純皰疹病毒感染7例，真菌感染2例。兩組間感染發(fā)生率無顯著差異（P＞0.05）。

2.2 免疫抑制治療對(duì)肝、腎功能影響

2.2.1 肝臟功能變化 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道FK506和CsA均對(duì)肝臟具有一定的損傷，嚴(yán)重者需停藥改用其他治療方案。本組五年隨訪結(jié)果顯示，F(xiàn)K506組發(fā)生肝臟損害18例（16.4%），CsA組發(fā)生肝臟損害33例（22.6%）。觀察指標(biāo)中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的為總膽紅素（TBIL）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT），其中兩組中術(shù)前患有乙型肝炎18例，丙型肝炎4例（兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異差異）。無肝炎患者經(jīng)CNI減量、保肝治療，恢復(fù)正常。乙型肝炎病人根據(jù)病毒變異位點(diǎn)選擇核苷類抗病毒藥物治療，有15例病人轉(zhuǎn)氨酶降至正常，3例病人肝功能緩解；丙型肝炎病人在腎移植術(shù)后轉(zhuǎn)氨酶均有不同程度升高。

圖1 腎移植術(shù)后1－5年TBIL變化

圖2 腎移植術(shù)后1－5年ALT變化

2.2.2 移植腎功能 術(shù)后隨訪5年，兩組患者在1年、3年、5年時(shí)腎功能以血清肌酐為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)顯示，兩組移植腎功能維持正常水平，且無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見圖3）。

圖3 腎移植術(shù)后1－5年CR變化

2.3 5年隨訪人／腎存活率及死亡原因

FK506組和CsA組的1年、3年、5年的人／腎存活率（見表1、圖4、圖5）兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。死亡描述：兩組術(shù)后1年內(nèi)共死亡10人，其中感染死亡6人，心腦血管意外死亡3人，移植腎失功后死亡1人；術(shù)后1－3年共死亡12人，其中心腦血管意外8人，感染1人，移植腎失功2人；兩組術(shù)后3－5年死亡6人，其中心腦血管意外4人，感染死亡1人，死亡原因未知1人，另外，兩組共有16例失訪均視為死亡病例。

表1 移植后5年人／腎存活率統(tǒng)計(jì)

圖4 腎移植術(shù)后1－5年生存統(tǒng)計(jì)

圖5 腎移植術(shù)后1－5年腎存活統(tǒng)計(jì)

3 討論

目前臨床常用的基礎(chǔ)免疫抑制劑FK506和CsA均為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI），其腎毒性與劑量和個(gè)體差異密切相關(guān)，且治療劑量和中毒劑量差異甚小，受者對(duì)其用藥的順應(yīng)性直接影響術(shù)后人／腎存活率。CsA的應(yīng)用顯著提高了腎移植患者的存活率，卻因其是肝毒性反應(yīng)的發(fā)病率較高而不適宜用于肝功能欠佳者，F(xiàn)K506作為一種新型的免疫抑制劑，其免疫抑制作用強(qiáng)［2］，與CsA相比抗排斥作用顯著，肝損害等副反應(yīng)小，且移植物功能穩(wěn)定，具有肝保護(hù)和促進(jìn)肝細(xì)胞再生的藥理作用，但并不直接作用于肝細(xì)胞使其再生，而可能是由于免疫作用機(jī)制［3，4］，適用于肝功能欠佳者。因而用藥個(gè)體化及做到定期檢查患者的血藥濃度、血糖及肝腎功能應(yīng)成為臨床腎移植受者的常規(guī)性隨訪制度的主要跟蹤指標(biāo)。有文獻(xiàn)報(bào)道，腎移植術(shù)后服用CsA而出現(xiàn)移植腎功能損害者，改服FK506一段時(shí)間后腎功能得到明顯改善。FK506在腎移植術(shù)后抗排斥治療中不僅免疫抑制作用強(qiáng)，且副作用明顯比CsA小。FK506亦為有效血藥濃度范圍窄、患者藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大，其血藥濃度受諸多因素影響，且有一定的肝、腎毒性及其它副反應(yīng)，如引起高血糖，腹瀉等［5］。為獲得滿意的移植后受者對(duì)供體器官的穩(wěn)定耐受狀態(tài)，臨床醫(yī)師常采用聯(lián)合用藥［6］，以達(dá)到最低的毒性作用和最佳的聯(lián)合免疫抑制治療效果，且必須嚴(yán)密觀察藥物濃度變化及時(shí)調(diào)整用藥劑量。由于本組病例實(shí)施按計(jì)劃隨訪制度，故FK506組和CsA組雖均呈現(xiàn)一定的肝毒性，在綜合評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上依據(jù)藥物濃度及移植腎功能和其他免疫指標(biāo)調(diào)整藥物劑量未發(fā)生臨床腎毒性事件。本研究證實(shí)，腎移植術(shù)后應(yīng)用基礎(chǔ)免疫抑制劑FK506、CsA對(duì)肝臟有一定損害，做到隨時(shí)監(jiān)測(cè)藥物濃度適時(shí)調(diào)整免疫抑制劑用量及嚴(yán)密的隨訪制度可以有效預(yù)防和降低藥物毒性損害，且可提高人／腎存活率。

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2010－09－16）