張 毅 申永存 金 晶 楊曉婷 嚴羅一

（武漢理工大學(xué)化工學(xué)院 武漢 430070）

0 引 言

索非那新（1－（S）－苯基－1，2，3，4－四氫異喹啉－2－甲酸－3－（R）－奎寧環(huán)酯）是一種泌尿系統(tǒng)解痙藥，它是M（3）受體的選擇性拮抗劑，通常用于治療膀胱過度活動綜合癥.商品名為Vesicare，由日本山之內(nèi)公司開發(fā)，2004年8月首次在荷蘭、德國、英國、法國及丹麥同步上市.2004年11月獲FDA 許可［1］.

N.Mealy等［2］設(shè)計了索非那新的合成路線，但其中缺乏具體的實驗步驟.同時多篇外國專利［3－5］具體地報道了用來以適合藥物使用的高純度制備索非那新及其鹽的方法.其中均直接用到了兩個重要的藥物中間體，即（R）－（－）－3－羥基奎寧醇和（S）－1－苯基－1，2，3，4－四氫異喹啉.但對（S）－1－苯基－1，2，3，4－四氫異喹啉的合成沒有介紹，由于本實驗中的（R）－（－）－3－羥基奎寧醇是從市場直接購買，所以本文研究重點在（S）－1－苯基－1，2，3，4－四氫異喹啉的合成.

實驗的設(shè)計路線：以β－苯乙胺（1）為原料，與苯甲酰氯（2）反應(yīng)生成N－苯乙基苯甲酰胺（3），再與多聚磷酸（PPA）反應(yīng)生成1－苯基－3，4－二氫異喹啉（4），經(jīng)還原劑還原生成1－苯基－1，2，3，4－四氫異喹啉（5），通過手性酸拆分得到（S）－1－苯基－1，2，3，4－四氫異喹啉（6），最后與ClCOOC2H5?；?，與（R）－（－）－3－羥基奎寧醇酯化得到最終產(chǎn)物索菲那新（8）.總合成路線見圖1.

圖1 索菲那新的合成路線

1 儀器與材料

Bruker Avance 500DMX核磁共振儀（TMS為內(nèi)標，CDCl3為溶劑）；Agilent 1100Series液相色譜儀；Agilent 6890Series氣相色譜儀；日本分光株式會社Jasco P1010旋光儀；北京泰克有限公司X24型數(shù)字顯示熔點儀.

β－苯乙胺購于常州科潤達化工科技有限公司，（R）－（－）－3－奎寧環(huán)醇購于四川成都新恒創(chuàng)藥業(yè)有限公司，其他藥品及試劑均為市售分析純或化學(xué)純藥品.

2 目標化合物的制備

2.1 N－苯乙基苯甲酰胺（3）的合成

于1 000mL的裝有機械攪拌、滴液漏斗、尾氣吸收的三口瓶中加入40mLβ－苯乙胺（1）、20.0g碳酸鈉、300mL乙酸乙酯，冰浴下開始慢慢滴加50mL苯甲酰氯（2），在1h內(nèi)滴完.25℃下反應(yīng)6h后將反應(yīng)液倒入300mL水中，攪拌0.5h，靜止分層.有機層用5%HCl溶液洗，5%Na2CO3溶液洗，水洗，干燥，濃縮得固體76.1g白色固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶得70.9g N－苯乙基苯甲酰胺（3），收率99%，熔點116～117℃（文獻值m.p.115～ 116 ℃）［6］.IR （KBr，cm－1）：3285，1645.1H－NMR（δ，ppm，CDCl3）：8.52（1H），7.34～8.48（10H），3.42（2H），2.79（2H）.

2.2 1－苯基－3，4－二氫異喹啉（4）的合成

于150mL的裝有機械攪拌、干燥管的三口瓶中加入47.0g PPA，攪拌加熱到100℃，分批加入4.5g N－苯乙基苯甲酰胺（3），反應(yīng)體系于140℃反應(yīng)3h后，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH至8，有油狀物析出，分出油狀物，油狀物活性炭脫色1h，過濾得淡黃色液體，用乙醇溶解并重結(jié)晶得2.8g 1－苯基－3，4－二氫異喹啉 （4），收率85%，熔 點 100 ℃.1H－NMR（δ，ppm，CDCl3）：7.31～7.82（9H），3.62（1H），2.76（1H）.

2.3 1－苯基－1，2，3，4－四氫異喹啉（5）的合成

于250mL的單口瓶中加入12.5g 1－苯基－3，4－二氫異喹啉（4），加入150mL乙醇，分批加入5.0g硼氫化鉀，0℃反應(yīng)16h，反應(yīng)結(jié)束后加10 mL濃鹽酸冰浴攪拌1h，再用飽和Na2CO3溶液調(diào)pH至中性，濃縮，用150mL水溶解，100mL乙酸乙酯萃取三次，干燥，濃縮得10.7g 1－苯基－1，2，3，4－四氫異喹啉（5），收率85%，熔點84～86℃.IR（KBr，cm－1）：3 285，1645.1H－NMR（δ，ppm，CDCl3）：7.25～7.35（5H），7.14（2H），7.03（1H），6.75（1H），5.10（1H），3.20～3.30（1H），3.00～3.15（2H），2.80～2.90（1H），1.77（1H）.

2.4 （S）－1－苯基－1，2，3，4－四氫異喹啉（6）的制備

于1 000mL的單口瓶中加入51.8g 1－苯基－1，2，3，4－四氫異喹啉（5）、異丙醇350mL 和水150mL.加熱到80℃使其溶解.然后加入D－酒石酸33.0g攪拌1h，在水浴中冷卻至室溫，過濾干燥得白色固體29.5g，收率＝＋52°（c＝0.2，CH2Cl2）（光學(xué)純度99.6%HPLC），1HNMR與化合物（5）基本相同.

2.5 （S）－1－苯基－1，2，3，4－四氫異喹啉－2－甲酸乙酯的合成

150mL單口瓶中用50mL二氯甲烷溶解3.3g（S）－1－苯基－1，2，3，4－四氫異喹啉，再加1.9g碳酸鉀，冰浴下慢慢滴加ClCOOC2H5，反應(yīng)4h.濃縮干溶劑，得灰白色固體，用乙酸乙酯溶解固體、水洗、飽和Na2CO3溶液洗、水洗、干燥，濃縮得4.1g黃色粘稠液體，收率（c＝0.8，EtOH）.1H－NMR（δ，ppm，DMSO－d6）：6.93～7.19（9H），6.21～6.43（1H），3.93～4.36（3H），3.19～3.31（1H），2.93～3.06（1H），2.70～2.81（1H），1.25～1.50（3H）.

2.6 索菲那新的合成

500mL三口瓶中加入19.0g（R）－（－）－3－奎寧環(huán)醇200mL甲苯溶解，在110℃下加入5.2g NaH（70%）下反應(yīng)1h.然后降溫至50℃，將28.0 g（S）－1－苯基－1，2，3，4－四氫異喹啉－2－甲酸乙酯溶于100mL甲苯慢慢加入三口瓶中，溫度繼續(xù)升到140℃反應(yīng)8h左右.濃縮，飽和食鹽水洗3次，過濾不溶物，無水Na2SO4干燥.過濾濃縮得32.7g無色油狀液體（91%），加過量濃鹽酸室溫攪拌0.5h成鹽，再用乙腈和乙醚混合溶劑重結(jié)晶得索菲那新鹽酸鹽28.1g白色固體（78%），211～214℃（文獻值 m.p.212～214℃［7］）.［α］25D＝＋102°（c＝0.3，EtOH）.1H－NMR（δ，ppm，DMSO－d6）：10.83（1H），7.10～7.40（9H），6.29（1H），4.83～4.96（1H），3.78～3.94（1H），2.73～3.62（9H），2.19～2.33（1H），1.70～2.13（4H）.

3 結(jié)果與討論

通過?；h(huán)合、還原、拆分、?；?、酯化六步反應(yīng)制備索菲那新.其中考察了H3PO4，P2O5和PPA 3種脫水劑在環(huán)合反應(yīng)中的催化效果：POCl3對設(shè)備腐蝕嚴重，遇水反應(yīng)劇烈，安全性問題大；P2O5為固體，與反應(yīng)物要在高溫下反應(yīng)，且高溫下反應(yīng)體系粘度大，攪拌困難.最終改進文獻［5］的路線，選定PPA作為脫水劑，操作簡便、安全、成本低、適用于工業(yè)化生產(chǎn)，且環(huán)合收率可達85%.

同時找到拆分1－苯基－1，2，3，4－四氫異喹啉合適的溶劑配比，使拆分收率達到41.5%，產(chǎn)品光學(xué)純度達到99.6%.

4 結(jié)束語

本文主要以苯乙胺和苯甲酰氯為原料通過對不同工藝路線的初步探索研究，改進了環(huán)合關(guān)鍵步驟，并對索非那新制備工藝中酰化、成環(huán)、還原等工藝過程做了研究，優(yōu)化了工藝條件，提供了一種簡單、產(chǎn)率高、成本低、可工業(yè)化生產(chǎn)的索非那合成新方法.

［1］朱 華，須 媚.膀胱活動過度癥治療藥solifenacin［J］.世界臨床藥物，2006，27（2）：55－59.

［2］MEALY N，CASTANER J.YM－905treatment of urinary incontinence muscarinic M3antagonist［J］.Drugs of the Future，1999，24（8）：871－874.

［3］NIDAM T，PERLMAN N.Processes for optical resolution of 1－phenyl－1，2，3，4－tetrahydroisoquinoline［P］.US：WO 2005／75474，2008.

［4］INAKOSHI M，ISHII Y.Process for producing solifenacin or its aslt［P］.JP：WO 2005／105795，2005.

［5］INAKOSHI M，ISHII Y.Solifenacin－containing composition［P］.JP：WO 2005／087231，2006.

［6］EMIL W.Deamination of amines 2－phenylethyl benzoate via the nitrosoamide decomposition［J］.Organic Syntheses，1973（5）：336－341.

［7］RYO N，YASUHIRO Y，KEN I，et al.Synthesis and antimuscarinic properties of q－uinuclidin－3－yl1，2，3，4－tetrahydroisoquinoline－2－carboxylate derivatives as novel muscarinic receptor antagonistsl［J］.J Med Chem，2005，48：6597－6606.