王磊 鐘靜芬 時(shí)惠麟

(上海醫(yī)藥工業(yè)研究院 上海 200437)

阿哌沙班（apixaban）是百時(shí)美施貴寶和輝瑞公司共同研發(fā)的抗凝血?jiǎng)苯幼饔糜谀蜃覺(jué)a，用于治療包括深靜脈血栓(deep venous thrombosis, DVT)和肺栓塞（pulmonary embolism, PE）在內(nèi)的靜脈血栓疾病。2011年5月，歐盟批準(zhǔn)口服Xa因子直接抑制劑阿哌沙班（商品名Eliquis）上市，用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(venous thrombembolic events, VTE)。本文簡(jiǎn)要介紹該藥的研發(fā)背景、藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)和臨床應(yīng)用研究。

1 研發(fā)背景

血栓形成，即局部血液凝塊形成，是引起心肌梗死和卒中等動(dòng)脈疾病以及靜脈血栓栓塞性疾病的主要原因。傳統(tǒng)的抗凝血藥物主要有華法林、肝素和低分子肝素?？诜鼓幬锶A法林可抑制轉(zhuǎn)錄后成熟的凝血因子VII、IX、X和凝血酶原，對(duì)靜脈和動(dòng)脈血栓栓塞均有效，但治療指數(shù)窄且起效慢，并與許多食物和藥物存在相互作用，需要進(jìn)行藥物監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整，限制了其應(yīng)用。低分子量肝素和磺達(dá)肝癸鈉為注射給藥，存在安全性和給藥不方便等問(wèn)題，因而，研發(fā)一類(lèi)安全有效的口服抗凝血藥尤為必要[1,2]。

Xa因子抑制劑與凝血酶直接抑制劑(direct thrombin inhibitor，DTI)是近年來(lái)具有前景和代表性的新型抗凝血藥[3]。達(dá)比加群酯(dabigatran etexilate)是一個(gè)有效的DTI，口服后迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌鼓钚缘倪_(dá)比加群，對(duì)游離或與血栓結(jié)合的凝血酶都有拮抗作用。利伐沙班(rivaroxaban)是口服有效的直接X(jué)a因子抑制劑，起效迅速，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，其有效性和安全性與傳統(tǒng)抗凝劑相當(dāng)，有望成為替代肝素和華法林的抗凝新藥[3,4]。阿哌沙班繼達(dá)比加群酯和利伐沙班之后，成為第三個(gè)上市的口服有效抗凝劑，可直接抑制Xa因子。

阿哌沙班是由百時(shí)美施貴寶公司發(fā)現(xiàn)，在雷扎沙班(razaxaban, DPC 906)的II期臨床試驗(yàn)終止后作為替代產(chǎn)品研發(fā)[1]，即在雷扎沙班基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得。Xa因子抑制劑相對(duì)于DTI更加安全，出血風(fēng)險(xiǎn)更小，這是因?yàn)檫x擇性Xa因子抑制劑不會(huì)影響體內(nèi)現(xiàn)有凝血酶水平，對(duì)基本的凝血過(guò)程不會(huì)有較大影響[5]。

2 作用機(jī)制

人體內(nèi)的凝血途徑分為內(nèi)源性與外源性?xún)蓷l途徑。位于這兩條途徑接合處的Xa因子與V因子通過(guò)鈣離子連接在磷脂表面，形成凝血酶原復(fù)合物，并使凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，繼而促使血栓的形成[5]。可見(jiàn)，Xa因子是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，位于凝血酶的上端，而凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)是逐級(jí)放大的過(guò)程。Xa因子抑制劑發(fā)揮作用后，阻止了凝血的進(jìn)一步放大效應(yīng)，可獲得更好的抗凝效果[4]。

阿哌沙班對(duì)游離或與細(xì)胞結(jié)合Xa因子和凝血酶原都能發(fā)揮有效、可逆的抑制作用。阿哌沙班對(duì)人Xa因子的抑制常數(shù)大約是80 pM (25℃)，比其他絲氨酸蛋白酶選擇性大30 000倍。根據(jù)X射線(xiàn)結(jié)構(gòu)顯示，阿哌沙班與Xa因子活性位點(diǎn)之間以高度互補(bǔ)的方式結(jié)合[1]。阿哌沙班不依賴(lài)于凝血酶的存在，因而不影響凝血酶的活性，保留凝血酶的止血作用[6]。此外，阿哌沙班還能間接地通過(guò)誘導(dǎo)凝血酶來(lái)抑制血小板聚集。因而阿哌沙班是一個(gè)直接、可逆、高選擇性的Xa因子抑制劑。

3 藥動(dòng)學(xué)

阿哌沙班在健康受試者體內(nèi)吸收迅速，口服后3~4 h達(dá)血藥峰濃度，半衰期大約12 h。劑量達(dá)到10 mg時(shí)，絕對(duì)生物利用度約50%。食物不影響阿哌沙班的吸收，pH的改變也不會(huì)影響它的作用。阿哌沙班與人的血漿蛋白結(jié)合率約為87%。

阿哌沙班有多種消除途徑[7]：約25%的藥物被代謝，而大多數(shù)藥物以原型藥物的形式通過(guò)糞便排出。在人體中，阿哌沙班的總清除率為3.3 L/h，而腎消除約占27%。阿哌沙班大多通過(guò)CYP 3A4代謝，少數(shù)通過(guò)CYP 1A2、2C8、2C9、2C19和2J2代謝，O-去甲基阿哌沙班和羥基阿哌沙班是體內(nèi)的主要代謝物。此外，阿哌沙班也是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、糖蛋白(P-gp)和乳癌耐性蛋白(BCRP)的底物。由于CYP 3A4是阿哌沙班代謝的主要酶，強(qiáng)CYP 3A4抑制劑（如唑類(lèi)抗真菌藥物，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌素，蛋白酶抑制劑）能很大程度上增加阿哌沙班的血藥水平，所以不能與阿哌沙班同時(shí)服用[8]。阿哌沙班和中等強(qiáng)度的CYP 3A4抑制劑（如西咪替丁、地爾硫?、選擇性的5-羥色胺受體抑制劑）同時(shí)服用時(shí)需謹(jǐn)慎，因尚未研究其相互作用；此外，阿哌沙班是否與他汀類(lèi)藥物(CYP 3A4的代謝底物)發(fā)生相互作用也是未知的[9]。其多種消除方式表明，肝臟或腎臟功能損傷的患者可以接受阿哌沙班進(jìn)行治療。

4 臨床應(yīng)用研究

百時(shí)美施貴寶公司已經(jīng)完成阿哌沙班在預(yù)防全髖關(guān)節(jié)和全膝關(guān)節(jié)成形術(shù)后靜脈血栓栓塞的相關(guān)臨床試驗(yàn)，歐盟基于ADVANCE-2和ADVANCE-3臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)了阿哌沙班用于此適應(yīng)證的上市許可。目前正在進(jìn)行的阿哌沙班的III期臨床試驗(yàn)研究是針對(duì)VTE的治療、預(yù)防重病住院醫(yī)療患者出現(xiàn)VTE及房顫患者出現(xiàn)中風(fēng)和其他血栓栓塞事件。

4.1 用于預(yù)防全膝關(guān)節(jié)成形術(shù)后靜脈血栓栓塞

一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)阿哌沙班用于整形外科手術(shù)患者血栓預(yù)防（APROPOS）[10,11]，隨機(jī)給予1 238名進(jìn)行全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)（TKR）的患者口服阿哌沙班或依諾肝素/華法林，主要療效終點(diǎn)是所有靜脈血栓栓塞和所有引起的死亡，主要安全終點(diǎn)是大出血。研究結(jié)果顯示，所有的阿哌沙班劑量組比依諾肝素和華法林組都要低，阿哌沙班最低劑量2.5 mg、一日2次和5 mg、一日1次的主要療效終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為9.0%和11.3%（依諾肝素組和華法林組分別為15.6%和26.6%）。阿哌沙班組沒(méi)有觀察到顯著的劑量反應(yīng)，但有明顯的大出血（約3%接受20 mg/d阿哌沙班劑量的患者會(huì)出現(xiàn)大出血），而依諾肝素和華法林組出現(xiàn)幾率為0。此外，一日2次或1次給藥在療效和安全性上沒(méi)有顯著性差異，但一日2次給藥的用法會(huì)降低主要療效終點(diǎn)事件發(fā)生率。

III期臨床試驗(yàn)ADVANCE-1是阿哌沙班用于膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后血栓相關(guān)預(yù)防的研究[10]。3 195名接受全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者，隨機(jī)給予阿哌沙班(2.5 mg，一日2次)或是依諾肝素(30 mg，一日2次)。阿哌沙班主要療效終點(diǎn)事件發(fā)生率為8.99%，而在依諾肝素組為8.85% (P=0.06)，這些數(shù)據(jù)表明，阿哌沙班沒(méi)有達(dá)到非劣性標(biāo)準(zhǔn)，即主要終點(diǎn)沒(méi)有達(dá)到預(yù)期目的。

與ADVANCE-1類(lèi)似，III期臨床試驗(yàn)ADVANCE-2[12]評(píng)估了阿哌沙班在全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后預(yù)防VTE的效果。試驗(yàn)納入了3 057名患者，給予阿哌沙班(2.5 mg，一日2次)，并以依諾肝素40 mg，每日1次（歐洲標(biāo)準(zhǔn)）作對(duì)照。阿哌沙班主要療效終點(diǎn)事件發(fā)生率低于依諾肝素(15.1% vs. 24.4%, P<0.001)，臨床相關(guān)出血率也低于依諾肝素組(3.5% vs. 4.8%, P=0.09)。結(jié)果顯示，阿哌沙班比依諾肝素更加有效地預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后患者發(fā)生靜脈血栓栓塞，口服方便有利于提高患者依從性，并且不會(huì)增加出血的危險(xiǎn)。

4.2 用于預(yù)防全髖關(guān)節(jié)成形術(shù)后靜脈血栓栓塞

ADVANCE-3是一項(xiàng)阿哌沙班用于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓相關(guān)疾病預(yù)防的調(diào)查性研究[13,14]。5 407名接受全髖關(guān)節(jié)置換的患者接受阿哌沙班(2.5 mg，一日2次)或依諾肝素(40 mg，一日1次)治療。阿哌沙班治療在縫合手術(shù)切口后12~24 h開(kāi)始；依諾肝素治療在手術(shù)前12 h開(kāi)始預(yù)防性用藥，持續(xù)至術(shù)后35 d，隨后進(jìn)行雙側(cè)靜脈造影。阿哌沙班組和依諾肝素組分別有1.4%和3.9%患者發(fā)生主要療效終點(diǎn)事件(P均<0.001)。在接受阿哌沙班治療的2 637名患者中，有4.8%患者發(fā)生了大出血和有臨床意義的非大出血的復(fù)合終點(diǎn)，而2 659名接受依諾肝素治療的患者中有5.0%發(fā)生了上述復(fù)合終點(diǎn)。研究結(jié)果表明，在接受髖關(guān)節(jié)置換的患者中，與伊諾肝素相比，阿哌沙班能更好地預(yù)防并降低靜脈血栓栓塞發(fā)生率，且不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 用于治療急性深靜脈血栓栓塞

Botticelli DVT II期臨床研究主要評(píng)價(jià)阿哌沙班治療有癥狀的深靜脈栓塞[10]。520名急性癥狀的深靜脈栓塞患者隨機(jī)給予不同劑量的阿哌沙班或與低分子肝素/維生素K拮抗劑。主要療效終點(diǎn)是深靜脈血栓癥，非致命肺動(dòng)脈栓塞，或靜脈血栓栓塞引起的死亡；主要安全終點(diǎn)是大出血。治療大約3個(gè)月，阿哌沙班組和低分子肝素/華法林組的主要療效終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為4.7%和4.2%，臨床上大出血發(fā)生率分別為7.3%和7.9%。雖然阿哌沙班高劑量組有降低主要療效終點(diǎn)事件的趨勢(shì)，但并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。阿哌沙班與低分子肝素和維生素K拮抗劑治療深靜脈栓塞具有相似的有效性和安全性。

AMPLIFY[14]是正在進(jìn)行的III期臨床研究，比較阿哌沙班和依諾肝素序貫VKA治療急性DVT和PE。III期雙盲AMPLIFY-EXTENSION研究比較阿哌沙班和安慰劑在DVT二級(jí)預(yù)防（已經(jīng)進(jìn)行了6~12個(gè)月阿哌沙班或VKA治療）中的效果。

4.4 用于心房顫動(dòng)患者的卒中預(yù)防

AVERROES是涉及5 600名患者的隨機(jī)雙盲III期試驗(yàn)，對(duì)不適合維生素K拮抗劑治療的房顫患者給予阿哌沙班（5 mg，一日2次）或阿司匹林（81~324 mg），預(yù)計(jì)將持續(xù)36個(gè)月[8,15]。期中分析已經(jīng)證實(shí)，與阿司匹林相比，阿哌沙班可降低卒中和體循環(huán)栓塞，安全性可接受，而且出血風(fēng)險(xiǎn)減少。阿哌沙班對(duì)不能服用華法林的房顫患者來(lái)說(shuō)可能是很好的藥物。

此外，目前正在進(jìn)行的ARISTOTLE試驗(yàn)研究阿哌沙班預(yù)防房顫患者中風(fēng)的療效[16,17]，將對(duì)18 000名慢性非血管性房顫患者口服阿哌沙班（5 mg，一日2次）或華法林（INR=2.0~3.0），以證明阿哌沙班對(duì)比華法林在預(yù)防中風(fēng)或全身栓塞的非劣性。

4.5 用于急性冠脈綜合征

APPRAISE-1是臨床II期試驗(yàn)，研究阿哌沙班對(duì)急性冠狀綜合征（ACS）患者的抗血栓作用[10,18]。1 715名近期有急性冠狀綜合征的患者，持續(xù)6個(gè)月隨機(jī)給予4種不同劑量阿哌沙班或安慰劑。主要療效終點(diǎn)是綜合心血管死亡、心肌梗塞、嚴(yán)重周期性缺血或中風(fēng)；主要安全終點(diǎn)是大出血。在兩個(gè)高劑量阿哌沙班組試驗(yàn)完成前，基于過(guò)量出血不良事件，數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)提出停止此項(xiàng)臨床研究的建議。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：與空白組相比，阿哌沙班劑量依賴(lài)性地增加臨床出血時(shí)間，而阿哌沙班缺血事件的發(fā)生率較低[2.5 mg一日2次(P=0.21)，10 mg一日1次(P=0.07)]。值得注意的是，阿哌沙班在增加出血事件上更顯著，而阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療的患者發(fā)生缺血性事件更少。由于在III期試驗(yàn)APPRAISE-2中發(fā)現(xiàn)本品有不可接受的出血風(fēng)險(xiǎn)，所以終止了此項(xiàng)試驗(yàn)，不再開(kāi)發(fā)其用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征。

5 結(jié)語(yǔ)

大量的臨床數(shù)據(jù)顯示，口服的抗凝血抑制劑將會(huì)得到廣泛的應(yīng)用，從而取代傳統(tǒng)抗凝劑。阿哌沙班作為第三個(gè)批準(zhǔn)上市的口服Xa因子直接抑制劑，用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防出現(xiàn)靜脈血栓形成。APPRAISE-2中發(fā)現(xiàn)本品有不可接受的出血風(fēng)險(xiǎn)，所以不再開(kāi)發(fā)其用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征，但阿哌沙班其他的適應(yīng)證（如房顫患者預(yù)防中風(fēng)）正處于III期臨床中。目前，輝瑞和百時(shí)美施貴寶公司計(jì)劃向FDA提交上市申請(qǐng)，爭(zhēng)取將阿哌沙班用于預(yù)防中風(fēng)。由于阿哌沙班藥物安全性好，藥物相互作用的可能性小及其多種消除方式，有望用于患有肝病或腎臟功能損傷的特殊人群，因而有很大的市場(chǎng)前景。

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