陳誠(chéng) 余寧康 陳曦 李宏為

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院遠(yuǎn)洋分院外科 上海 200031；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科 上海 200025）

隨著生活節(jié)奏的加快、工作壓力的增大以及飲食結(jié)構(gòu)的改變，甲狀腺疾病的發(fā)生率不斷升高；健康體檢的普遍開展，尤其是頸部高頻B超檢查的廣泛進(jìn)行，更大幅提高了甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率。既往認(rèn)為，4.00%～10.00%的普通人群可通過觸診檢出甲狀腺結(jié)節(jié)，而今，接近三分之二的人群可經(jīng)B超檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)[1]。更值得關(guān)注的是，甲狀腺癌的人群發(fā)病率在不斷上升。甲狀腺癌已成為頭頸部最常見的惡性腫瘤，以及最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤。臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示，甲狀腺癌位居女性惡性腫瘤發(fā)病率的第6位。在上海，女性甲狀腺癌發(fā)病率從2002年的7.18/10萬上升至2006年的15.37/10萬。2012年5月發(fā)布的《上海市甲狀腺疾病診治年度報(bào)告》中顯示，甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生率為34.16%，且隨年齡增長(zhǎng)而升高；其中25~35歲組的甲狀腺結(jié)節(jié)患者發(fā)生惡變?yōu)?.54%，顯著高于55~65歲組的2.69%與66~75歲組的1.38%。根據(jù)25-35歲組甲狀腺結(jié)節(jié)惡變率計(jì)算，中年人甲狀腺癌的發(fā)病率約為1.20%。

絕大多數(shù)甲狀腺癌（>95.00%）為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），包括 90.00% 的乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）和5.00%的濾泡狀癌（follicular thyroid cancer，F(xiàn)TC）。DTC惡性程度較低，尤以<45歲者預(yù)后良好，10年存活率>85.00%，但若發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則10年生存率將降為25.00%~40.00%。甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid cancer，MTC）占4.00%，惡性程度中等。極少數(shù)為低分化癌或未分化癌，惡性程度高，多數(shù)未分化癌患者在發(fā)病后1年內(nèi)死亡。

甲狀腺癌屬于內(nèi)分泌腫瘤，無疑存在多中心性的可能。對(duì)于多灶性PTC的發(fā)生率，向俊等[2]報(bào)道為14.68%；林琳等[3]報(bào)道為23.40%，其中87.50%位于雙側(cè)；林益凱等[4]報(bào)道為25.90%，其中69.60%散發(fā)于雙側(cè)；王剛平等[5]報(bào)道為29.10%，李治等[6]報(bào)道為31.90%。一般在開展全甲狀腺切除較廣泛的醫(yī)學(xué)中心報(bào)道多灶癌，尤其是雙側(cè)病灶的比率較高。甲狀腺內(nèi)的多發(fā)癌灶，可能為單克隆病變?cè)诩谞钕賰?nèi)轉(zhuǎn)移所致，也可能是多克隆病變。通過RET/PTC基因重排、BRAFV600E基因突變以及X染色體失活形式的研究，證實(shí)了多灶性PTC的多克隆起源[7-8]。

1 甲狀腺多灶癌的危險(xiǎn)因素

甲狀腺多灶癌的危險(xiǎn)因素主要表現(xiàn)為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎容易并發(fā)PTC以及部分甲狀腺癌發(fā)病的遺傳特性。

1.1 慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎

慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎又稱橋本甲狀腺炎（hashimoto's thyroiditis，HT），最早為1912年日本外科醫(yī)師橋本報(bào)道，是一種較為常見的甲狀腺自身免疫性疾病，發(fā)病率為0.30‰～1.50‰，多見于中青年女性。上世紀(jì)50年代，Dailey等[9]首先報(bào)道HT合并PTC的病例，目前文獻(xiàn)報(bào)道HT合并PTC的發(fā)病率為0.50%~30.00%[10]，國(guó)內(nèi)報(bào)道為12.00%~45.00%。研究發(fā)現(xiàn)日本人、白種人與南美人中HT合并甲狀腺癌的發(fā)病率明顯不同；國(guó)內(nèi)報(bào)道沿海地區(qū)HT合并甲狀腺癌的發(fā)病率高于其他地區(qū)。

HT為甲狀腺的彌漫性病變，合并PTC具有多灶特點(diǎn)，兩者合并發(fā)生的機(jī)制尚不清楚。有學(xué)者認(rèn)為HT為PTC的前期病變，因?yàn)镠T組織同樣表達(dá)CK19、Glectin3等PTC相關(guān)的腫瘤標(biāo)記，而RET/PTC和BRAF等基因的突變也可能參與HT向PTC的轉(zhuǎn)變過程；另有學(xué)者認(rèn)為兩者存在共同的致病因素，如免疫功能紊亂、高促甲狀腺素水平的長(zhǎng)期刺激和高碘誘導(dǎo)等，促使HT和PTC的合并發(fā)生；還有觀點(diǎn)認(rèn)為HT是PTC的結(jié)果，即腫瘤引起甲狀腺實(shí)質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，逐漸導(dǎo)致HT[11-13]。HT合并的甲狀腺惡性腫瘤除PTC外，還有極少數(shù)的FTC、未分化癌或MTC，以及惡性淋巴瘤。

1.2 遺傳性甲狀腺癌

部分甲狀腺多灶癌的發(fā)病具有遺傳特性，稱為遺傳性甲狀腺癌，包括家族性非MTC和遺傳性MTC。家族性非MTC起源于甲狀腺濾泡上皮，約占DTC的5.00%，PTC和FTC（包括嗜酸細(xì)胞癌）分別占90.00%和10.00%。家族性非MTC為常染色體顯性遺傳疾病，主要由抑癌基因突變所致，但外顯率不高。根據(jù)家族性非MTC在家族性腫瘤綜合征中的發(fā)生率可分為兩類，一類單獨(dú)發(fā)生或占主導(dǎo)地位，另一類僅作為某種家族性腫瘤綜合征的少見部分。家族性非MTC的一級(jí)親屬發(fā)病率為普通人群的5~8倍，其女性患病風(fēng)險(xiǎn)為男性的2倍，平均診斷年齡<39歲。其多在腺瘤樣甲狀腺腫基礎(chǔ)上發(fā)生，并常合并良性結(jié)節(jié)。家族性非MTC與散發(fā)病例不同，常為多發(fā)性病灶, 更具侵襲性，常見局部浸潤(rùn)，易早期轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)率高，無瘤存活率較低。

遺傳性MTC除少數(shù)由NTRK1基因突變引起外，絕大多數(shù)由位于10q11.2的原癌基因 RET突變所致，是一種高外顯率的單基因顯性遺傳疾病。主要分3種類型：多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2a型、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2b型以及家族性MTC。遺傳性MTC可在青少年時(shí)期發(fā)生，由一些轉(zhuǎn)化能力強(qiáng)的 RET基因突變所致，甚至在嬰幼兒期即可發(fā)生 MTC。但在早期濾泡旁細(xì)胞增生階段，患者多無癥狀，若不監(jiān)測(cè)降鈣素，則難以診斷。當(dāng)出現(xiàn)較明顯的甲狀腺結(jié)節(jié)時(shí)，常常已發(fā)生雙側(cè)多發(fā)癌灶，伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甚至已發(fā)生全身血運(yùn)轉(zhuǎn)移[14]。

2 甲狀腺多灶癌的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)及診斷

多灶性PTC在男性多見，但多數(shù)研究認(rèn)為其與性別無關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為多灶癌患者年齡較輕，可能與遺傳性甲狀腺癌發(fā)病較早有關(guān)。多項(xiàng)大組臨床資料分析顯示，多灶性PTC呈現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外侵犯和腫瘤復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，但其與腫瘤部位及體積無關(guān)聯(lián)。多發(fā)結(jié)節(jié)中常含微小癌灶，或均為直徑<1 cm的微小癌，但這并不妨礙其發(fā)生早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，多灶性PTC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率接近60.00%。一旦出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移，則明顯增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，影響患者預(yù)后。

B超檢查是診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的首選手段，如發(fā)現(xiàn)形態(tài)不規(guī)則、邊界不清晰的低回聲團(tuán)塊，尤其伴沙礫樣鈣化時(shí)，需警惕甲狀腺癌的可能。但PTC和HT結(jié)節(jié)的B超影像有時(shí)非常相像[15]，都表現(xiàn)為低回聲團(tuán)塊，還可合并點(diǎn)狀、條索狀或團(tuán)狀鈣化，而FTC和濾泡狀腺瘤也難以通過B超檢查區(qū)分，甚至MTC和良性結(jié)節(jié)都可表現(xiàn)為形態(tài)橢圓、邊界光整，所以必要時(shí)需對(duì)可疑結(jié)節(jié)行超聲定位下細(xì)針穿刺，以進(jìn)一步明確診斷，并注重降鈣素的測(cè)定。但在多灶性甲狀腺癌中，近半數(shù)病例表現(xiàn)為單側(cè)較明顯的癌灶，而對(duì)側(cè)為微小癌，甚至直徑僅0.5~2 mm，術(shù)前無法通過B超等檢查發(fā)現(xiàn)，亦未必能通過術(shù)中捫摸探查發(fā)現(xiàn)，僅在標(biāo)本的快速冰凍病理切片中才能被檢出。因此，對(duì)于甲狀腺癌患者，應(yīng)認(rèn)真詢問病史及家族史，全面了解甲狀腺功能，仔細(xì)進(jìn)行甲狀腺B超檢查。徹底的手術(shù)治療對(duì)避免遺漏多灶癌和改善患者預(yù)后極其重要。

3 甲狀腺多灶癌的治療

3.1 手術(shù)

DTC（PTC和FTC）及MTC的治療均應(yīng)首選手術(shù)，而未分化癌以綜合治療為主。甲狀腺癌的初次手術(shù)十分重要，規(guī)范的手術(shù)可有效減少術(shù)后復(fù)發(fā)和再次手術(shù)。歐美國(guó)家對(duì)甲狀腺癌多采用甲狀腺全切除術(shù)，而國(guó)內(nèi)對(duì)DTC的切除范圍仍有爭(zhēng)議，但對(duì)多灶性甲狀腺癌應(yīng)進(jìn)行全甲狀腺切除則勿容置疑。因?yàn)槲ㄓ腥谞钕偾谐?，才能杜絕甲狀腺內(nèi)腫瘤殘留，降低術(shù)后復(fù)發(fā)和再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。這不僅可提高患者的長(zhǎng)期無瘤生存率，也為術(shù)后131I清甲及消融治療創(chuàng)造了條件，還有利于早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，避免殘留、避免DTC病灶去分化轉(zhuǎn)變?yōu)槲捶只┑娘L(fēng)險(xiǎn)。DTC患者的長(zhǎng)期隨訪資料顯示，全甲狀腺切除對(duì)術(shù)后的10年生存率可能并無優(yōu)勢(shì)，但卻明顯增加了20年甚至更長(zhǎng)期的生存率。MTC對(duì)核素治療不敏感，目前亦無療效肯定的藥物治療，所以更應(yīng)強(qiáng)調(diào)全甲狀腺切除。對(duì)基因診斷明確的內(nèi)分泌腫瘤2型患者，甚至建議在兒童期C細(xì)胞發(fā)生惡變前，行預(yù)防性全甲狀腺切除。目前絕大多數(shù)的大宗病例分析都支持，全甲狀腺切除并不增加喉返神經(jīng)損傷及永久性甲狀旁腺功能減退等并發(fā)癥的發(fā)生率，而再次手術(shù)的喉返神經(jīng)損傷及甲狀旁腺功能減退并發(fā)癥發(fā)生率則明顯增高。當(dāng)然，精細(xì)化的甲狀腺被膜解剖是全甲狀腺切除的關(guān)鍵技術(shù)。

另一個(gè)需要注意的問題是多灶性PTC是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而中央組淋巴結(jié)是PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最常見部位，無論腫瘤大小都有50.00%甚至更高的轉(zhuǎn)移可能。目前尚無特異性方法在術(shù)前針對(duì)PTC患者的中央組淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移作出準(zhǔn)確判斷。因此，對(duì)PTC，尤其是多灶性PTC患者，無論腫瘤大小，無論術(shù)前檢查是否發(fā)現(xiàn)中央組腫大淋巴結(jié)，都應(yīng)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。White等[16]認(rèn)為系統(tǒng)的區(qū)域性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃可減低DTC的復(fù)發(fā)率，提高患者的無瘤生存率，并且能降低血清甲狀腺球蛋白水平，明顯改善預(yù)后。Hughes等[17]發(fā)現(xiàn)近50.00%的臨床N0患者在預(yù)防性中央組淋巴結(jié)清掃后分級(jí)轉(zhuǎn)變?yōu)椴±鞱1。國(guó)內(nèi)資料[18]亦顯示53.60%的術(shù)前診斷臨床N0患者術(shù)后證實(shí)有中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Palestini等[19]報(bào)道預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃不增加永久性并發(fā)癥的發(fā)生。即使有較高風(fēng)險(xiǎn)的雙側(cè)中央組淋巴結(jié)清掃術(shù)后的喉返神經(jīng)損傷和甲狀旁腺功能降低也多為暫時(shí)性。所以多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，中央組淋巴結(jié)清掃具有發(fā)現(xiàn)隱匿性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、徹底根治腫瘤病灶、進(jìn)行準(zhǔn)確的病理分級(jí)及進(jìn)一步指導(dǎo)術(shù)后治療方案制定的作用，并應(yīng)在PTC首次手術(shù)治療中完成。這樣即使患者以后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，也多在頸外側(cè)區(qū)域，可避免再次手術(shù)時(shí)對(duì)喉返神經(jīng)及甲狀旁腺的損傷[20-23]。此外，如中央?yún)^(qū)有>6枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則同側(cè)頸外側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)明顯增大，此時(shí)可考慮行預(yù)防性III、IV區(qū)淋巴清掃。如術(shù)前檢查懷疑或證實(shí)頸外側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應(yīng)行頸外側(cè)淋巴清掃。由于MTC惡性程度較DTC高，且缺乏后續(xù)治療手段，首次手術(shù)時(shí)更應(yīng)清掃中央組淋巴結(jié)，同時(shí)對(duì)頸外側(cè)淋巴清掃持更為積極的態(tài)度，有作者建議若降鈣素水平高于400 IU/ml，應(yīng)行頸外側(cè)淋巴清掃。

3.2 術(shù)后治療

雖然多灶性PTC已不是131I核素治療的主要指征，但如合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則仍是核素治療的適應(yīng)證。由于家族性非MTC侵襲性強(qiáng)，易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，所以術(shù)后也應(yīng)進(jìn)行131I治療。大多數(shù)DTC患者行全甲狀腺切除及淋巴清掃后，僅需接受清除少量殘余甲狀腺組織的清甲，如仍有不可切除的轉(zhuǎn)移病灶，則需繼續(xù)接受消融轉(zhuǎn)移灶的治療。

術(shù)后需應(yīng)用甲狀腺素制劑進(jìn)行DTC患者的內(nèi)分泌抑制治療，通常將DTC分為高危和低危兩組。多灶癌由于易轉(zhuǎn)移及腺體外侵犯，或有基因變異的發(fā)病基礎(chǔ)，多屬于高危組，目前指南建議服用左旋甲狀腺素制劑，抑制血清促甲狀腺素達(dá)到<0.1 MU/L水平。如無高危因素，則控制血清促甲狀腺素在0.1~0.5 MU/L之間。由于需長(zhǎng)期使用較高劑量的甲狀腺素制劑，應(yīng)關(guān)注藥物相關(guān)的副作用，如快速性心率失常和骨質(zhì)脫鈣。在定期隨訪甲狀腺和頸部淋巴結(jié)、血清甲狀腺球蛋白、血清抗甲狀腺球蛋白和甲狀腺功能的同時(shí)，需注意患者有無心臟疾病的發(fā)生，并保證每日所需鈣及維生素D的攝入。

甲狀腺癌的高發(fā)生率已成為危害人民健康的主要疾病之一，所幸其惡性程度較低，患者多可長(zhǎng)期存活。因此，降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高長(zhǎng)期無瘤生存率與改善患者生活質(zhì)量，成為治療甲狀腺癌的重要目標(biāo)。重視甲狀腺多灶癌的準(zhǔn)確診斷和規(guī)范治療，無疑是關(guān)鍵的措施。

[1] Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al. Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[J]. Thyroid, 2006, 16(2): 109-142．

[2] 向俊, 吳毅. 甲狀腺癌臨床診治新特點(diǎn)(附572例臨床分析)[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志, 2008, 28(5): 365-367.

[3] 林琳, 鄭向前, 劉磊, 等. 多灶性甲狀腺乳頭狀癌的生物學(xué)特性及治療分析[J]. 中華普通外科雜志, 2010, 25(8): 621-623.

[4] 林益凱, 盛建明, 趙文和, 等. 多灶性甲狀腺乳頭狀癌168例臨床研究[J]. 中華外科雜志, 2009, 47(6): 450-453.

[5] 王剛平, 張紅, 武杰, 等. 多灶性甲狀腺乳頭狀癌生物學(xué)行為分析[J]. 山東醫(yī)藥, 2011, 51(29): 72-73.

[6] 李治, 劉春萍, 石嵐, 等. 546例分化型甲狀腺癌手術(shù)治療分析[J]. 中華外科雜志, 2008, 46(5): 375-377.

[7] McCarthy RP, Wang M, Jones TD, et al. Molecular evidence for the same clonal origin of multifocal papillary thyroid carcinomas[J]. Clin Cancer Res, 2006, 12(8): 2414-2418．

[8] Shattuck TM, Westra WH, Ladenson PW, et al. Independent clonal origins of distinct tumor foci in multifocal papillary thyroid carcinoma[J]. N Engl J Med, 2005, 352(23): 2406-2412．

[9] Dailey ME, Lindsay S, Skahen R. Relation of thyroid neoplasms to Hashimoto disease of the thyroid gland[J]. AMA Arch Surg, 1955, 70(2): 291-297.

[10] Feldt-Rasmussen U, Rasmussen AK. Autoimmunity in differentiated thyroid cancer: significance and related clinical problems[J]. Hormones (Athens), 2010, 9(2): 109-117.

[11] Cyniak-Magierska A, Wojciechowska-Durczyńska K,Krawczyk-Rusiecka K, et al. Assessment of RET/PTC1 and RET/PTC3 rearrangements in fine-needle aspiration biopsy specimens collected from patients with Hashimoto’s thyroiditis[J]. Thyroid Res, 2011, 4(1): 5.

[12] Zeindl-Eberhart E, Liebmann S, Jungblut PR, et al. Influence of RET/PTC1 and RET/PTC3 oncoproteins in radiation-induced papillary thyroid carcinomas on amounts of cytoskeletal protein species[J]. Amino Acids, 2011, 41(2): 415-425.

[13] Guarino V, Castellone MD, Avilla E, et al. Thyroid cancer and inflammation[J]. Mol Cell Endocrinol, 2010, 321(1): 94-102.

[14] 陳曦, 李宏為. 遺傳性甲狀腺癌[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志,2010, 30(10): 828-830.

[15] Gul K, Dirikoc A, Kiyak G, et al. The association between thyroid carcinoma and Hashimoto’s thyroiditis: the ultrasonographic and histopathologic characteristics of malignant nodules[J]. Thyroid, 2010, 20(8): 873-878.

[16] White ML, Gauger PG, Doherty GM. Central lymph node dissection in differentiated thyroid cancer[J]. World J Surg,2007, 31(5): 895-904.

[17] Hughes DT, White ML, Miller BS, et al. Influence of prophylactic central lymph node dissection on postoperative thyroglobulin levels and radioiodine treatment in papillary thyroid cancer[J]. Surgery, 2010, 148(6): 1100-1106, 1006-1007.

[18] 傅錦業(yè), 吳毅, 王卓穎, 等. 未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的臨床病理分析[J]. 中華外科雜志, 2007, 45(7): 470-472.

[19] Palestini N, Borasi A, Cestino L et al. Is central neck dissection a safe procedure in the treatment of papillary thyroid cancer? Our experience[J]. Langenbecks Arch Surg,2008, 393(5): 693-698.

[20] Roh JL, Kim JM, Park CI. Central lymph node metastasis of unilateral papillary thyroid carcinoma: patterns and factors predictive of nodal metastasis, morbidity, and recurrence[J].Ann Surg Oncol, 2011, 18(8): 2245-2250.

[21] Hughes DT, Doherty GM. Central neck dissection for papillary thyroid cancer[J]. Cancer Control, 2011, 18(2): 83-88.

[22] Costa S, Giugliano G, Santoro L, et al. Role of prophylactic central neck dissection in cN0 papillary thyroid cancer[J].Acta Otorhinolaryngol Ital, 2009, 29(2): 61-69.

[23] So YK, Seo MY, Son YI. Prophylactic central lymph node dissection for clinically node-negative papillary thyroid microcarcinoma: Influence on serum thyroglobulin level,recurrence rate, and postoperative complications[J]. Surgery,2012, 151(2): 192-198.