趙超蓉

（上海市普陀區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 上海200062）

腦梗死是臨床常見病、多發(fā)病，在我國，因腦卒中死亡每年在130萬人左右[1]。隨著腦梗死研究的深入，一些已知的腦梗死危險(xiǎn)因子并不能完全解釋腦梗死的發(fā)生，例如高血壓、糖尿病、高血脂、心臟病及吸煙酗酒已是公認(rèn)并且可以干預(yù)的危險(xiǎn)因子，但高血壓、糖尿病等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素僅能解釋1/3腦卒中事件。近年來，隨著檢測(cè)水平的提高和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的研究表明血液中的同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）增高是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此，同型半胱氨酸血癥（hyperhomo-cysteinemia，HHcy）現(xiàn)已成為腦梗死研究的一個(gè)新熱點(diǎn)[2]。現(xiàn)將近十年來HHcy與腦梗死的相關(guān)研究綜述如下。

1 Hcy的形成和代謝

同型半胱氨酸是一種含巰基的氨基酸，它是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中一個(gè)重要的中間產(chǎn)物，在體內(nèi)由甲硫氨酸轉(zhuǎn)甲基后生成。Hcy有3條代謝途徑：（1）在蛋氨酸合成酶的作用下，以維生素B12為輔助因子，其在N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)催化下，重新合成蛋氨酸。（2）在胱硫醚-β合成酶(CBS)催化下，維生素B6作為輔助因子，與絲氨酸縮合形成胱硫醚，進(jìn)一步在γ-胱硫醚催化下分解為胱氨酸和α-丁酸酮酸。（3）釋放到細(xì)胞外基質(zhì)。同型半胱氨酸在體內(nèi)主要以還原型、胱氨酸(氧化型)、高半胱氨酸-高半胱氨酸及高半胱氨酸-胱氨酸二硫化物混合氧化型等形式存在，在血漿中有游離和蛋白結(jié)合體兩種，前者占20%，后者占80%，所有這些形式都統(tǒng)稱為總Hcy。

2 HHcy致腦梗死的可能機(jī)制

2.1 內(nèi)皮毒性作用 高濃度的Hcy可引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并且破壞血管壁彈力層和膠原纖維，使內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)和功能發(fā)生改變，結(jié)果有助于動(dòng)脈粥樣硬化及血栓的形成。機(jī)制可能是：（1）通過產(chǎn)生一系列活性氧中間產(chǎn)物（超氧化陰離子自由基、過氧化物、羥基等）抑制NO的合成并促進(jìn)其降解，從而使NO介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能明顯受損[3]。（2）Hcy升高可抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長。（3）內(nèi)皮細(xì)胞表型發(fā)生改變，干擾纖溶酶原激活物的結(jié)合位點(diǎn)[4]。（4）改變內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.2 促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖 HHcy刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖和膠原合成，促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加，加速動(dòng)脈粥樣硬化；也可通過促進(jìn)平滑肌細(xì)胞DNA的合成，刺激動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞過度生長、老化、組織纖維化[5]，干擾血管平滑肌細(xì)胞的正常功能，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。

2.3 影響凝血功能[6]HHcy抑制蛋白C活性和血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)，增加V、Ⅻ活性，降低內(nèi)皮細(xì)胞抗凝作用；干擾內(nèi)皮細(xì)胞硫酸乙酰肝素合成，從而減弱抗凝血酶-Ⅲ的抗凝作用等；可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和激活凝血因子并且抑制抗凝物質(zhì)的表達(dá)。HHcy破壞機(jī)體凝血和纖溶之間的平衡[7]，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)。HHcy還能增強(qiáng)血小板的聚集功能和組織因子的活性，激活凝血因子V、XQ等。

2.4 影響脂質(zhì)代謝 HHcy加速LDL-C氧化，削弱HDL-C的保護(hù)作用，可誘導(dǎo)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，促進(jìn)氧化修飾的LDL在泡沫細(xì)胞中堆積。HHcy還能增強(qiáng)脂蛋白(α)與纖維蛋白的親和力，抑制纖溶酶原與纖維蛋白之間的結(jié)合[8]。

3 HHcy與腦梗死的基因水平研究

凡能夠影響Hcy合成及代謝途徑的因素，均可導(dǎo)致血漿Hcy的升高。MTHFR、蛋氨酸合成酶（MS）、CBS等的缺陷或葉酸、維生素B12和維生素B6的缺乏都可引起HHcy。Hcy代謝相關(guān)酶-亞甲基四氫葉酸還原酶C677T純合子突變可致Hcy升高，發(fā)生腦梗死，尤其受到基因研究者的關(guān)注。國內(nèi)外均有學(xué)者對(duì)MTHFR基因突變與腦血管病之間的關(guān)系進(jìn)行過研究，但得出的結(jié)論卻頗具爭議。王利軍等[9]對(duì)中青年腦梗死患者M(jìn)THFR C677T基因型與血漿Hcy進(jìn)行檢查，與正常者的比較結(jié)果顯示，腦梗死患者的MTHFR基因純合子和雜合子突變率、T等位基因頻率及tHcy異常率均明顯升高（P＜0.05或＜0.01）；由此提出HHcy是中國中青年人群腦梗死發(fā)病的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而MTHFR基因C677T位點(diǎn)突變可能是HHcy的重要遺傳因素。但葉輝等[10]的研究表明，血漿Hcy升高確實(shí)在腦卒中發(fā)生中起重要作用，但MTHFR基因C677T突變與Hcy水平無明顯關(guān)系，且其與腦卒中發(fā)生無相關(guān)性。黃一寧等[11]認(rèn)為純合子MTHFR基因型比雜合子個(gè)體Hcy高，Hcy和缺血性卒中之間存在明顯的相關(guān)性，但MTHFR基因型與卒中間無明顯相關(guān)性。

由于血漿Hcy受環(huán)境和遺傳因素共同作用，因此單純MTHFR基因C677T位點(diǎn)突變對(duì)腦卒中發(fā)生的影響不大，國外研究也有相似的結(jié)果。Lalouschek等[4]研究了96例腦卒中患者及96例正常者，發(fā)現(xiàn)前者血漿Hcy明顯高于后者，但二者的MTHFR C677T突變率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 HHcy與各型腦梗死的臨床研究

國內(nèi)外的臨床研究表明，HHcy是腦卒中發(fā)生、復(fù)發(fā)和風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血漿Hcy水平可反映腦卒中患者病情的嚴(yán)重程度[12]。有研究表明，血漿Hcy每升高5 μmol/L，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加59%；Hcy降低3 μmol/L，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低約24%。2003年，由北京阜外醫(yī)院牽頭的“中國腦卒中多中心病例對(duì)照研究”，包括天壇醫(yī)院、西安交通大學(xué)第一醫(yī)院等7家臨床研究中心參與，共納入卒中患者1 823例，研究結(jié)果表明，HHcy與中國人腦卒中密切相關(guān)。

阮少川等[13]將152例急性卒中患者按照TOAST分型分為心源性腦栓塞組12例，大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死58例，腔隙性腦梗死54例，其他以及原因不明的腦梗死28例。所有病例均在發(fā)病時(shí)間一周內(nèi)測(cè)定血漿Hcy濃度。檢測(cè)結(jié)果示各組間同型半胱氨酸水平差異無顯著性（P＞0.05），說明Hcy在缺血性卒中的各個(gè)亞型中均升高。孫寄等[14]為探討HHcy與中青年腦梗死的關(guān)系，選擇急性腦梗死患者40例，并與健康體檢者40例作對(duì)照，結(jié)果顯示青年腦梗死組Hcy水平高于正常對(duì)照組，而葉酸、維生素B12水平則低于正常對(duì)照組（P＜0.01）。結(jié)論：HHcy是青年腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。田小艷等[15]對(duì)輕癥、重癥腦卒中患者各50例進(jìn)行血漿Hcy檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)重癥組Hcy明顯高于輕癥組。張健等[16]檢測(cè)了45例復(fù)發(fā)性腦梗死（RCI）、84例初發(fā)性腦梗死（FCI）患者的血漿同型半胱氨酸，RCI組的Hcy水平高于FCI組（P＜0.05）。

5 HHcy的干預(yù)治療

5.1 飲食與運(yùn)動(dòng)干預(yù) 高動(dòng)物蛋白攝入過多易引起Hcy升高，蔬菜和水果中葉酸和維生素B含量高，通過進(jìn)食蔬菜和水果有助于降低Hcy水平。運(yùn)動(dòng)對(duì)Hcy水平也有影響，李亮等[17]對(duì)蛋氨酸飲食大鼠進(jìn)行8周游泳訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)適宜的有氧運(yùn)動(dòng)可以明顯提高高半胱氨酸血癥大鼠的抗氧化能力，降低血漿Hcy水平。

5.2 藥物干預(yù) 國外曾進(jìn)行預(yù)防卒中的維生素干預(yù)（VISP）試驗(yàn)[18]，對(duì)3 680例無后遺癥腦梗死的成年患者進(jìn)行隨機(jī)分組：大劑量組接受每日維生素B625 mg、維生素B120.4 mg和葉酸2.5 mg治療；小劑量組每日給予維生素 B6200 μg、維生素 B126 μg、葉酸20 μg。結(jié)果表明大劑量組Hcy平均下降值比小劑量組更加明顯，維生素B6、維生素B12和葉酸可以降低患者血漿Hcy水平，但并未降低腦卒中的再發(fā)率。李清等[19]治療90例急性腦梗死患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，還予葉酸5 mg，2次/d，維生素B610 mg，2 次 /d，甲鈷胺 500 μg，2 次 /d，治療 2 周。結(jié)果顯示患者Hcy水平明顯下降。林玉全等[20]應(yīng)用依達(dá)拉奉治療104例急性腦梗死患者，結(jié)果顯示Hcy水平也明顯下降。

5.3 中醫(yī)干預(yù) 中醫(yī)藥物、針刺等對(duì)治療腦梗死有確切療效，研究結(jié)果亦提示能降低腦梗死患者血漿中的Hcy水平。王長德等[21]為了觀察息風(fēng)化痰通絡(luò)法配合針刺治療急性腦梗死的療效，將60例急性腦梗死患者隨機(jī)分為兩組，治療組30例在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用鎮(zhèn)腦平肝丸口服及針灸治療，對(duì)照組30例采用常規(guī)治療，療程均為15 d，結(jié)果治療組神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分、Hcy水平、血液流變學(xué)指標(biāo)改善均優(yōu)于對(duì)照組。張思為等[22]選擇發(fā)病3～48 h的患者100例，隨機(jī)分為兩組。治療組50例服用中藥芪棱湯；對(duì)照組50例服用中藥補(bǔ)陽還五湯。治療前及治療后第28天分別進(jìn)行神經(jīng)缺損評(píng)分，并測(cè)量血中Hcy濃度，結(jié)果顯示兩組患者的神經(jīng)缺損評(píng)分和Hcy濃度都降低，芪棱湯組優(yōu)于對(duì)照組。陽期望等[23]用“四海之腧”針刺法治療急性缺血性中風(fēng)患者，結(jié)果提示“四海之腧”針刺法同“醒腦開竅”針刺法一樣，都能降低血漿中Hcy濃度。

綜上所述，同型半胱氨酸與腦梗死的關(guān)系已經(jīng)越來越受到重視，醫(yī)學(xué)界對(duì)此進(jìn)行了多方面的研究。但尚有以下問題需進(jìn)一步研究：（1）Hcy的生物化學(xué)基礎(chǔ)有待明確，Hcy的發(fā)病機(jī)理是多因素的，如果能在MTHFR基因其他位點(diǎn)突變的研究取得突破，基因治療當(dāng)大有前途。（2）Hcy測(cè)定一般應(yīng)用高壓液相色譜技術(shù)（HPLC）檢測(cè)，正?？崭寡獫{總Hcy水平為5～15 μmol/L。但影響Hcy水平的因素有很多[24]，如性別、年齡、藥物等，男女有性別差異，年齡越大其高半胱氨酸水平越高。避孕藥、氨甲喋呤、三乙酸氮尿苷、利尿藥、抗癲癇藥等可引起同型半胱氨酸水平升高，而青霉胺可降低血漿Hcy水平，在評(píng)價(jià)Hcy水平與腦梗死的關(guān)系時(shí)應(yīng)注意這些情況。（3）HHcy不僅跟腦梗死密切相關(guān)，也與很多疾病相關(guān)。如慢性腎功能不全、甲狀腺功能低下、肝病、牛皮癬、血液透析、環(huán)境中毒性物質(zhì)(如二硫化碳)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、營養(yǎng)不良、腫瘤等也可引起血漿Hcy升高[25]。因此，檢測(cè)Hcy與各種疾病的關(guān)系和治療檢測(cè)將需進(jìn)一步探討。（4）雖然有大量的文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)，給予葉酸和B族維生素治療可以達(dá)到降低血漿Hcy水平的目的，但能否降低卒中的再發(fā)率尚有爭議，還有研究者認(rèn)為葉酸與維生素聯(lián)合治療可能會(huì)增加心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[26]。因此，目前尚無統(tǒng)一的B族維生素治療方案，對(duì)其治療劑量、療程、遠(yuǎn)期療效及停藥后Hcy是否反復(fù)等情況尚需進(jìn)一步研究。

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