王水秀，馬云青

（1.南昌大學(xué)研究生院 醫(yī)學(xué)部，江西 南昌 330006；2.井岡山大學(xué) 護(hù)理學(xué)院，江西 吉安343009；3.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 干部科，江西 南昌 330006）

NF-κB在2型糖尿病中的發(fā)病機(jī)制

王水秀1，2，馬云青3

（1.南昌大學(xué)研究生院 醫(yī)學(xué)部，江西 南昌 330006；2.井岡山大學(xué) 護(hù)理學(xué)院，江西 吉安343009；3.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 干部科，江西 南昌 330006）

2型糖尿病在病理本質(zhì)上是一種亞急性或慢性炎癥性病變，其發(fā)生發(fā)展伴隨著炎癥反應(yīng)，其中一個(gè)重要的發(fā)病機(jī)制是胰島素抵抗.核因子-κB（nuclear factor-kappa b，NF-κB）是一類重要的核轉(zhuǎn)錄因子，參與了炎癥和凋亡等病理生理過(guò)程，另外，NF-κB信號(hào)途徑在胰島素抵抗發(fā)生機(jī)制中有著非常重要作用.NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化與炎癥反應(yīng)及胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān).文章就NF-KB在糖尿病發(fā)生中的作用作一綜述.

核因子一KB；2型糖尿病；炎癥反應(yīng)；胰島素抵抗

近20年來(lái)，糖尿病的患病率在世界各國(guó)迅速增長(zhǎng)，已成為一種全球性疾病，尤其在我們發(fā)展中國(guó)家呈現(xiàn)流行趨勢(shì).糖尿病是一種環(huán)境因素和遺傳因素共同作用所導(dǎo)致的慢性、全身性、代謝性疾病，是常見病、多發(fā)病，特點(diǎn)是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌及或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂而影響正常生理活動(dòng)的一種疾病.臨床以高血糖為主要標(biāo)志，久病可引起多個(gè)系統(tǒng)損害，主要表現(xiàn)在視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)、心臟、血管等組織的慢性病變.其中以血管的病變相對(duì)較多，通常易并發(fā)腎臟、眼底、神經(jīng)及心肌等病變，成為決定病人生存年限的主要因素.

綜合目前的研究[1]，糖尿病患者通常存在明顯的微循環(huán)障礙，這與炎癥、凋亡等生理過(guò)程緊密相關(guān)，2型糖尿病在病理本質(zhì)上是一種亞急性或慢性炎癥性病變，其發(fā)生發(fā)展伴隨著炎癥反應(yīng)，這與病變導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞被激活，從而釋放各種炎癥介質(zhì)和自由基有關(guān).核因子-κB（nuclear factor-kappa b，NF-κB）是一類重要的核轉(zhuǎn)錄因子，為促炎因子，參與了炎癥和凋亡等病理生理過(guò)程[2].2型糖尿病其中一個(gè)重要的發(fā)病機(jī)制是胰島素抵抗，而NF-κB信號(hào)途徑在胰島素抵抗發(fā)生的分子機(jī)制中發(fā)揮重要作用，然而它的生物學(xué)意義尚未被認(rèn)識(shí).現(xiàn)將對(duì)NF-κB與2型糖尿病的關(guān)系綜述如下.

1 NF-κB與炎癥反應(yīng)的關(guān)系

1.1 NF-κB的概述

NF-κB是一個(gè)獨(dú)特的核轉(zhuǎn)錄因子，其主要功能是調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子和功能蛋白的表達(dá)，參與多種脂肪細(xì)胞基因的轉(zhuǎn)錄.NF-κB是一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因增強(qiáng)κB序列相結(jié)合的蛋白質(zhì)因子，最初是由Sen等[3]做實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)的一種提取物，他們把它命名為NF-κB.NF-κB是由多肽p50和p65亞基形成.屬Rel蛋白家族成員，NF-κB的抑制物IκB有6種成分，而IκBα作為NF-κB的主要調(diào)控抑制蛋白，調(diào)控NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性.當(dāng)細(xì)胞在靜息狀態(tài)下，NF-κB以潛在狀態(tài)存在細(xì)胞漿中，無(wú)活性；當(dāng)IκBα與NF-κB二聚體結(jié)合成三聚體復(fù)合物，則以無(wú)活性的形式存在于胞質(zhì)中，當(dāng)細(xì)胞受到細(xì)菌、氧化應(yīng)激、前炎癥細(xì)胞因子、內(nèi)毒素等刺激后，NF-κB進(jìn)入胞核與特異性基因啟動(dòng)子結(jié)合，致基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，蛋白質(zhì)合成增加.

1.2 NF-κB與炎癥反應(yīng)

M.P.Sajan等研究[4]發(fā)現(xiàn),糖尿病患者因高血糖可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的增強(qiáng)，通過(guò)PKC途徑使活性氧（ROS）生成增多,而ROS可通過(guò)MAPK途徑激活氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，其下游信號(hào)通路在細(xì)胞炎癥反應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)倒上起重要作用.另外，高糖及糖基化產(chǎn)物也可以使NF-κB的活化增加，NF-κB被激活后，從而進(jìn)入細(xì)胞核，在核內(nèi)與多種基因啟動(dòng)子特異性序列結(jié)合，例如趨化因子IL-1（白細(xì)胞介素-1）啟動(dòng)子含有NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)，即而可促進(jìn)IL-1誘導(dǎo)磷酸化NF-κB P56蛋白表達(dá)增多，從而釋放 IL-6、IL-8、TNF.a、CRP等炎癥因子，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)一系列粘附分子及趨化因子[5-6]，通過(guò)分析活化重要的前反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因NF-κB，增加血管SMC（平滑肌）的前炎癥反應(yīng).還有研究表明[7-8]，高血糖可直接刺激或活化多元醇代謝途徑，通過(guò)蛋白激酶C及氧化應(yīng)激引起細(xì)胞膜NF-κB的活化，促使單核細(xì)胞增殖及分泌大量人單核細(xì)胞趨化蛋白1等炎癥因子，參與炎癥反應(yīng).NF-κB作為促炎因子，間接表明了NF-κB在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起著一定的作用.大部分研究認(rèn)為，糖尿病患者NF-κB的活性是增強(qiáng)的.NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與炎癥反應(yīng)的過(guò)程，所以，通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的信號(hào)傳導(dǎo)可防止和（或）治療炎癥反應(yīng).

2 胰島素抵抗與NF-κB

2.1 胰島素抵抗

胰島素抵抗 IR（Insulin Resistance，IR）是機(jī)體的一種異常病理生理狀態(tài)，在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中扮演著十分重要的角色.它導(dǎo)致胰島素敏感組織受胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用效能減低.

2.2 胰島素信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)阻斷

胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要是磷脂酰肌醇-3-激酶（PI-3K）途徑和Ras復(fù)合體途徑2條通路.PI-3K介導(dǎo)的通路是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑，是靶細(xì)胞介導(dǎo)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵性激酶.有研究表明[9]，NF-κB可通過(guò)氧化應(yīng)激或激活I(lǐng)KK（IKB激酶）上游激酶而使IKK活化，增加IR（胰島素受體）及IRS（胰島素受體底物）的絲氨酸磷酸化，影響PI3K和GLUT4等關(guān)鍵蛋白的轉(zhuǎn)位和抑制PI-3K的表達(dá)，使IKB發(fā)生構(gòu)象改變，從而干擾胰島素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)[10-11]，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生.另外，有研究[12]表明，炎癥因子TNF-α通過(guò)抑制胰島素受體底物的酪氨酸殘基磷酸化，從而抑制糖原合成酶、脂蛋白酯酶等來(lái)影響胰島素敏感性基因的表達(dá)，促進(jìn)游離脂肪酸的釋放，引起胰島素抵抗.NF-κB抑制劑可以阻斷炎癥因子TNF-α在信號(hào)轉(zhuǎn)到途徑中對(duì)胰島素受體及胰島素受體底物磷酸化的抑制作用，從而改善胰島素抵抗.S.A.Sarkar等研究發(fā)現(xiàn)[13]通過(guò)NF-κB活化,胞嘧啶誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑,調(diào)節(jié)小鼠胰島β細(xì)胞因子凋亡過(guò)程也起重要作用,從而破壞胰島的可行性和完整性，至使胰島素分泌不足.

2.3 干預(yù)與治療和NF-κB相關(guān)的胰島素抵抗

NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能參與了多因素引起的胰島素抵抗過(guò)程，所以，通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可防治胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展.目前有研究[14]發(fā)現(xiàn)，將骨骼肌細(xì)胞和脂肪組織共同培養(yǎng)，能引起骨骼肌細(xì)胞快速發(fā)生胰島素抵抗，但用了I229（一種IKK復(fù)合物的特異性抑制劑）進(jìn)行干預(yù)后，骨骼肌細(xì)胞的胰島素抵抗有所改善.但由于高劑量的抑制劑用于患者有明顯的不良反應(yīng)，而限制了臨床抑制.NF-κB與胰島素抵抗具有相關(guān)性，有研究表明NF-κB的活性異常參與了胰島素抵抗的作用，這為進(jìn)一步探討通過(guò)抑制NF-κB活性來(lái)預(yù)防和治療胰島素抵抗提供新的策略.

3 炎癥反應(yīng)與胰島素抵抗

越來(lái)越多的證據(jù)顯示，脂肪組織、脂肪細(xì)胞分泌的多種炎癥因子和激素可以影響機(jī)體的能量攝入、存儲(chǔ)和代謝，干擾胰島素的生理作用，與IR發(fā)生有密切聯(lián)系.近年來(lái)研究[15]表明，炎癥信號(hào)通路與胰島素信號(hào)通路相互之間關(guān)系緊密.炎癥因子導(dǎo)致IR的主要機(jī)制是胰島素受體下游信號(hào)通路受到抑制.組織或細(xì)胞分泌的炎癥因子如TNF-α，IL-6，通過(guò)激活PKC、IKK等幾個(gè)絲氨酸/蘇氨酸激酶從而抑制胰島素的下游信號(hào)通路導(dǎo)致IR.另外，有研究[16-17]表明，炎癥因子還能刺激和誘導(dǎo)誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（iNOS,Inductible Nitic Oxide Synthase）的產(chǎn)生，導(dǎo)致大量產(chǎn)生一氧化氮（NO）.而NO是很強(qiáng)的自由基，當(dāng)它與超氧陰離子反應(yīng)就會(huì)形成毒性更強(qiáng)的過(guò)氧化亞硝基，過(guò)氧化亞硝基直接對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用甚至誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，一氧化氮（NO）的過(guò)量制造能抑制肌肉細(xì)胞中的胰島素信號(hào).機(jī)體的生理和病理過(guò)程是由眾多的細(xì)胞因子構(gòu)成互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)相互調(diào)節(jié)、相互作用，共同參與調(diào)節(jié)的過(guò)程，深入研究炎癥細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，將有助于更全面認(rèn)識(shí)IR發(fā)生機(jī)制.NF-κB的激活使得炎癥因子表達(dá)增多和胰島素抵抗發(fā)生，而這又是促進(jìn)糖尿病進(jìn)程的兩個(gè)重要環(huán)節(jié).有研究表明，炎癥反應(yīng)可進(jìn)一步導(dǎo)致胰島β分泌胰島素受損及誘導(dǎo)產(chǎn)生胰島素抵抗，胰島素抵抗可能參與炎癥的發(fā)生發(fā)展，從而行成惡性循環(huán).

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，NF-κB是糖尿病發(fā)病機(jī)制方面的一個(gè)關(guān)鍵因素,NF-κB與多種糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，可作為新型的抗炎靶點(diǎn)，它作為一種重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，與糖尿病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，但NF-κB與糖尿病的關(guān)系仍需大規(guī)模前瞻性的臨床研究證明.

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