張丹 蘇玉琴 楊偉燕

1.大連市兒童醫(yī)院，遼寧大連 116012；2.膠州市婦幼保健院，山東膠州 266300

心肌重構(gòu)藥物治療研究進(jìn)展

張丹1蘇玉琴2楊偉燕2

1.大連市兒童醫(yī)院，遼寧大連 116012；2.膠州市婦幼保健院，山東膠州 266300

心肌重構(gòu)是心肌對(duì)心功能不全的適應(yīng)性改變而引發(fā)的一種病理變化，也是心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本文對(duì)目前應(yīng)用于心肌重構(gòu)治療的藥物做一綜述，并對(duì)其治療前景進(jìn)行展望。

心肌重構(gòu)；藥物治療；研究進(jìn)展

心肌重構(gòu)（Cardiac remodeling）主要是指心肌由于機(jī)械負(fù)荷增高，神經(jīng)體液因素介導(dǎo)調(diào)節(jié)及細(xì)胞因子觸發(fā)所引起的一種病理變化。以心肌細(xì)胞凋亡、肥大、細(xì)胞間質(zhì)數(shù)量增加、組份變化為特征[1]，心肌重構(gòu)是心肌對(duì)心功能不全的適應(yīng)性改變，初期代償具有有益作用，后期進(jìn)入失代償產(chǎn)生不利影響，最終導(dǎo)致充血性心力衰竭和猝死。研究發(fā)現(xiàn)心肌重構(gòu)也是誘發(fā)心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，是心力衰竭的重要先兆。通過(guò)預(yù)防與治療心肌重構(gòu)可以緩解甚至逆轉(zhuǎn)心肌生物學(xué)功能降低，遏制心衰發(fā)生和發(fā)展，提高患者生存率和生活質(zhì)量。本文擬就心肌重構(gòu)治療用藥的研究與進(jìn)展綜述如下。

1 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 （angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs ）

在腎素-血管緊張素系統(tǒng)中，血管緊張素原在腎素作用下轉(zhuǎn)換成血管緊張素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）作用下生成AngⅡ，后者可引起氧化應(yīng)激，促進(jìn)血管平滑肌和心肌細(xì)胞增殖，增加醛固酮分泌等，導(dǎo)致血壓升高，心血管重構(gòu)等病理改變。同時(shí)ACE還能促進(jìn)緩激肽分解為無(wú)活性肽，抑制緩激肽抗增殖，抗氧化等作用。

ACEIs可通過(guò)調(diào)控AngⅡ生成、保存緩激肽活性等發(fā)揮抗心肌肥大作用，離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明卡托普利可直接影響心肌肥大[3]。ACEIs對(duì)心肌肥大引起的心肌重構(gòu)具有治療作用，不僅可以預(yù)防且可逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的心肌肥大。臨床研究表明，ACEI應(yīng)用于臨床以來(lái) ，除了用于治療高血壓和心功能不全外，還能降低心?；颊叩牟∷缆始肮Ｋ篮笮牧λソ吆托募≈貥?gòu)的發(fā) 生率。2009年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)心衰診療指南更新推薦其為治療收縮期心衰的首選藥物。在各種抗高血壓藥物中，ACEIs防治左室重構(gòu)效果最好[4]，在降壓同時(shí)逆轉(zhuǎn)心肌肥大的作用也最突出。目前使用較多的ACEIs有卡托普利、依那普利、貝那普利、雷米普利、喹那普利等。

2 血管緊張素Ⅱ1型受體阻斷劑 (AngiotensinⅡtype 1 receptor blockers，ARBs)

人類(lèi)AngⅡ受體主要以AT1和AT2為主，AT1受體激活對(duì)心肌呈正性肌力作用，可引起血管收縮、組織增生、凋亡、醛固酮分泌等。AT2受體所介導(dǎo)的生理作用尚未完全闡明?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，敲除AT2受體的小鼠血壓會(huì)升高，故認(rèn)為AT2受體能避免血壓過(guò)高。緩激肽B2受體抑制劑與NOS拮抗劑均能阻滯AT2受體介導(dǎo)的降壓作用。故推論AT2受體也可通過(guò)緩激肽-NO途徑產(chǎn)生舒張血管、降壓作用，從而發(fā)揮心血管保護(hù)作用[5]。

常見(jiàn)的ARBs主要有氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等。此類(lèi)藥物能特異性與AT1受體結(jié)合發(fā)揮抑制作用。與ACEI相比具有作用專(zhuān)一的特點(diǎn)，而對(duì)AT2受體和ACE幾無(wú)作用，且可以間接增加AT2受體活性，使AT2發(fā)揮舒張血管、抗增殖、凋亡及改善左室重構(gòu)的作用[6]。ARBs有與ACEI相似的抗高血壓作用，能對(duì)抗AngⅡ引起的心血管細(xì)胞增殖和肥大，阻止心血管的重構(gòu)。

3 鈣通道阻滯劑（calcium channel blockers,CCBs）

CCBs能選擇性阻滯Ca2+通過(guò)細(xì)胞膜上Ca2+通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度。對(duì)于逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，改變左室肥厚的程度來(lái)說(shuō)，CCBs是最好的[7]。常用的CCBs有硝苯地平、非洛地平、維拉帕米、氨氯地平等。大多數(shù)CCBs可明顯逆轉(zhuǎn)左室肥厚，不僅通過(guò)舒張動(dòng)脈降低后負(fù)荷，而且還能減少某些重要的內(nèi)源性生長(zhǎng)因子（如AngⅡ、ET-1及兒茶酚胺等）。

4 利尿劑（Diuretics）

利尿藥作用于腎臟，促進(jìn)體內(nèi)Na+、Cl-等電解質(zhì)和水的排泄，增加尿量，是治療高血壓的重要藥物之一。一般不單獨(dú)用于治療心肌肥厚，常與其他藥物合并使用，增加療效。螺內(nèi)酯服用25mg/d與依那普利合用對(duì)中度或重度高血壓患者心肌肥厚的消退比單用 ACEI更有效[8]。

5 中草藥

隨著對(duì)中草藥及其有效成分研究的進(jìn)展，業(yè)已證明粉防己堿、蝙蝠葛堿、蓮心堿、甲基蓮心堿、三七皂苷等都具有不同程度的鈣通道阻滯作用和特點(diǎn)，因此可以不同程度的抑制心肌重構(gòu)的發(fā)生和發(fā)展。

丹參酮ⅡA(tanshinoneⅡA，TSN)是丹參重要的脂溶活性成分之一。研究表明[9]，丹參酮ⅡA能抑制肥厚心肌ATl受體基因表達(dá)，降低細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度顯著逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，且其對(duì)左心室肥厚的逆轉(zhuǎn)作用不依賴(lài)于血壓的下降。此外小檗堿[10]也能降低肥厚心肌組織中AngⅡ含量，增加NO含量起到抗心肌肥厚作用。銀杏葉提取物及其單體槲皮素對(duì)AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大也具有防治作用[11]。除單味中藥和單體提取物外，像一些中藥復(fù)方如復(fù)方丹參滴丸、鹿角方、益氣活血復(fù)方等也有防治心肌肥厚的作用。

6 其他

他汀類(lèi)藥物是目前臨床應(yīng)用廣泛、有效的降脂藥。近年研究中發(fā)現(xiàn)其有非降脂依賴(lài)性抗心肌肥厚作用[12]。他汀對(duì)心肌肥厚的多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)環(huán)節(jié)都有調(diào)控作用，如影響絲裂素活化蛋白激酶、使AT1受體下調(diào)等，從而阻止心肌肥厚的發(fā)生、發(fā)展。有報(bào)道[13]，辛伐他汀能抑制心肌細(xì)胞Rho A、RhogTPase表達(dá)，減少心房成纖維細(xì)胞增殖，阻止心肌肥厚發(fā)生。提示他汀類(lèi)可能具有抑制多種原因引起的心肌肥厚作用。

7 展望

心肌重構(gòu)不僅是多種心血管疾病的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致心力衰竭和猝死的獨(dú)立因素。因此積極尋求預(yù)防和治療心肌重構(gòu)的藥物具有十分重要的意義。天然藥物在心血管疾病中的治療作用在國(guó)內(nèi)外受到了越來(lái)越廣泛的重視與應(yīng)用，積極尋求安全有效的天然藥物及其有效成分提取物用以預(yù)防和治療心肌重構(gòu)，不僅為降低心血管疾病的發(fā)生率與猝死率提供了可能，而且為祖國(guó)中草藥寶庫(kù)的開(kāi)發(fā)提供了更廣闊的發(fā)展空間。隨著心肌重構(gòu)病理生理過(guò)程研究的不斷深入及基因工程的不斷發(fā)展，一些新的、潛在的藥物干預(yù)靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)也越來(lái)越多成為治療的新希望，同時(shí)越來(lái)越多的基因治療方法受到青睞：如針對(duì)牽拉激活的離子通道進(jìn)行干預(yù)、抑制原癌基因表達(dá)等治療方法的開(kāi)發(fā)都將成為心肌重構(gòu)治療的新途徑。此外，聯(lián)用應(yīng)用兩種或兩種以上藥物以增加療效并減少不良反應(yīng)和腦血管意外的發(fā)生也將越來(lái)越受到關(guān)注。

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