熊英 顧一煌 吳云川

南京中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院（南京210023）

自上世紀 80 年代中期 Murry［1］及 Currie［2］等分別發(fā)現(xiàn)缺血預適應（ischemic preconditioning，IPC）與熱休克反應（heat shock response，HSR）具有明顯的心肌保護作用以來，有關心肌內(nèi)源性保護作用的研究已引起了學術界的廣泛關注。調(diào)動心肌內(nèi)源性保護機制的主要研究措施已從經(jīng)典的IPC拓展到溫度預適應、藥物預適應［3］、遠隔部位預適應［4，5］、缺血后適應［6］、運動預適應［7，8］等領域。

這些調(diào)動心肌內(nèi)源性保護機制的預處理方式，其本質(zhì)是通過一定的應激手段，誘導機體對抗惡性環(huán)境的一種內(nèi)源性自身保護的適應過程，具有預防疾病的意義。目前缺血預適應被認為是其中一種最強的缺血保護措施。但是缺血事件的不可預見性，限制了缺血預適應的臨床應用［9］。藥物副作用較大，尚不能有效地運用于臨床［10］。而運動預適應可能又會受到運動能力的限制。正因為心肌缺血的不可預見性，故而努力尋找損傷性小且容易為人們自行實施的預處理方法才是預防心肌缺血的最適宜方法，這具有非常重要的臨床防治意義。

“治未病”是中醫(yī)防治疾病的準則，而“逆針灸”更是“治未病”的主要針灸預處理手段。明代高武在《針灸聚英》中指出：“無病而先針灸曰逆。逆，未至而迎之也?！痹谥嗅t(yī)古籍中有大量關于“逆針灸”防病保健的記載，針灸治未病的理論及臨床應用受到歷代醫(yī)家的推崇，至今仍以其獨特的療效保持著旺盛的生命力［11］。近年的研究表明，針灸也可產(chǎn)生獨立的心肌保護效應。雖然針灸的心肌保護機制尚未完全闡明，但由于目前缺血預適應被認為是一種最強的缺血保護措施，所以IPC的機制研究為探討針灸的心肌保護機制提供了思路。

1 心肌缺血預適應

IPC是指一次或者多次短暫缺血，以增強心肌對其后更長時間缺血及再灌注（I/R）損傷的耐受性的現(xiàn)象。1986年，Murry等［1］首次進行了報道并提出了這一概念，隨后國內(nèi)外圍繞IPC的心肌保護作用及其機制在不同種屬的整體動物、離體器官及細胞水平開展了大量研究工作，證實了IPC可減輕缺血、缺氧、再灌注所致的心肌細胞壞死和凋亡，降低再灌注導致的心律失常發(fā)生率，加快頓抑心肌的復蘇，改善微血管灌流，縮小心肌梗死面積等［12］。IPC心肌保護效應分為兩個時相：一為早期相保護，IPC后數(shù)分鐘內(nèi)即出現(xiàn)，持續(xù)2～3 h，這一保護作用的機制與局部代謝產(chǎn)物（如腺苷等）、基礎表達的內(nèi)源性保護物質(zhì)（如HPS70、Mn-SOD等抗氧化物質(zhì)）以及線粒體ATP依賴性鉀離子（mitoKATP）通道開放等有關［13，14］；另一為延遲相保護，又叫第二窗口保護作用，發(fā)生在IPC 24 h以后，可持續(xù)約72 h。延遲性保護作用較強，時間窗較寬，并有可能通過模擬誘導其保護作用，因而對其機制的研究更具有臨床意義。此期的心肌保護效應與心肌細胞內(nèi)多條生存信號通路激活導致眾多心肌保護性蛋白的表達上調(diào)有關［15-19］。

IPC的細胞信號轉(zhuǎn)導機制主要涉及觸發(fā)物質(zhì)、中介物質(zhì)和效應物質(zhì)3個基本環(huán)節(jié)［20］。觸發(fā)物質(zhì)主要為內(nèi)源性活性物質(zhì)，如腺苷、阿片肽、緩激肽、去甲腎上腺素、降鈣素基因相關肽（CGRP）和腎上腺髓質(zhì)素（ADM）等；中介物質(zhì)主要為蛋白激酶，如PKC、PKA、Akt、TyK和MAPK等；效應物質(zhì)主要包括ATP敏感鉀通道 （KATP）、線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運孔（MPTP）、鈉氫交換體（NHE）、縫隙連接蛋白（Cx）、熱休克蛋白（HSP）和抗氧化酶等。

雖然針灸對心肌細胞信號轉(zhuǎn)導途徑的影響及其作用環(huán)節(jié)尚未完全闡明，但IPC“觸發(fā)物質(zhì)—中介物質(zhì)—效應物質(zhì)”這一模式為探討針灸的心肌保護機制提供了思路。

2 針灸預處理的心肌保護機制

2.1 針刺預處理的心肌保護機制

2.1.1 針刺預處理與觸發(fā)物質(zhì)

目前，大多數(shù)學者認為預處理對心臟的保護與心臟釋放內(nèi)源性心肌保護物質(zhì)有關，并已證明，腺苷、阿片肽、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET）、CGRP 等均參與預處理的心肌保護。有研究表明，針刺預處理對心肌的保護作用也與促進內(nèi)源性保護物質(zhì)的釋放有關。

嚴潔等［21］研究證實，電針“內(nèi)關”穴可促進心肌I/R損傷過程中內(nèi)源性保護物質(zhì)腺苷及細胞凋亡調(diào)控基因Bcl-2的釋放和生成，從而在一定程度上對I/R損傷心肌起保護作用。陳東風等［22］發(fā)現(xiàn)電針“內(nèi)關”穴能激活內(nèi)阿片肽，通過內(nèi)阿片肽抑制交感神經(jīng)興奮活動，增強心肌抵抗缺血的能力；尤行宏等［23］進一步證實電針對急性心肌缺血電活動的改善作用與延髓頭端腹外側(cè)區(qū)內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)的介導有關。林亞平等［24］發(fā)現(xiàn)，電針“內(nèi)關”穴可使心肌I/R損傷家兔前列腺E2（PGE2）水平明顯升高，從而對I/R心肌有明顯的保護作用。王超等［25］發(fā)現(xiàn)，電針“內(nèi)關”穴可使心肌I/R損傷模型小鼠心肌組織NO和一氧化氮合酶（NOS）水平增加，改善心肌損傷。 鄭潔等［26］發(fā)現(xiàn)，針刺能夠提高急性心肌缺血大鼠血清NO的含量，降低其血漿ET-1的含量，從而提高NO/ET-1比值，提示針刺可改善急性心肌缺血大鼠的血管內(nèi)皮功能，能在一定程度上糾正內(nèi)皮功能的紊亂。

2.1.2 針刺預處理與中介物質(zhì)

蛋白激酶C（PKC）是預適應心肌保護效應中重要的中介物質(zhì)之一。目前多數(shù)資料支持PKC是預處理早期保護機制中細胞信號傳遞的共同通路，并有研究表明PKC可能還是預處理延遲保護機制中的一個重要的信號分子，參與延遲保護機制的啟動［27］。絲裂素活化蛋白激酶（MAPKs）是細胞外信號引起細胞核反應的共同通路。主要包括細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERKs）、應激活化蛋白激酶（SAPK/JNK）和蛋白激酶p38（p38 MAPK）。目前大多數(shù)研究者認為，在心肌I/R損傷中，ERK參與的信號轉(zhuǎn)導途徑主要是促使細胞存活，抑制細胞凋亡，起保護心肌細胞的作用；而JNK和p38MAPK通路的激活則主要是促進細胞的凋亡［28］。Janus激酶——信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)導激活子 （JAK-STAT）途徑廣泛參與細胞的增殖、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)等過程，是眾多細胞因子信號轉(zhuǎn)導的重要途徑。大量研究也證實心肌I/R也與JAK/STAT信號通路密切相關，尤其顯示出后者是預處理的中心環(huán)節(jié)［29-33］。

目前，針刺預處理對心肌保護的PKC、MAPK、JAK/STAT等信號傳導通路的影響研究還未見到。但是電針對腦缺血過程中MAPK、JAK/STAT等的研究可以為針刺心肌保護的研究奠定基礎。沈梅紅等［34］研究表明，腦I/R模型中，大腦皮層和紋狀體細胞的ERK表達陽性的細胞數(shù)均下降，而電針模型大鼠“大椎”、“百會”穴后，大腦皮層、紋狀體細胞中ERK表達陽性的細胞數(shù)明顯增多。由此推測，電針對經(jīng)歷I/R損傷的神經(jīng)元具有保護作用，并與電針上調(diào)ERK蛋白表達，促進細胞存活有關。楊忠華等［35］研究發(fā)現(xiàn)，電針可以通過調(diào)節(jié)MAPK/ERK通路，降低p-ERK在腦缺血早期的表達，從而改善腦缺血模型大鼠的腦組織損傷。羅文舒等［36］研究表明，電針任督脈治療大鼠局灶性腦缺血，能增強ERK1/2磷酸化入核的過程，從而影響細胞的生長和分化。付雷等［37］研究表明，電針對大鼠局灶性腦缺血的ERK磷酸化起著重要的調(diào)節(jié)作用，并對缺血性腦損傷有一定保護作用。

雖然目前還未見有關針刺對缺血性損傷中PKC影響的報道。但張海燕等［38］研究發(fā)現(xiàn)，電針刺激能有效改善老年癡呆大鼠PKC的活性，恢復細胞正常的信號轉(zhuǎn)導，提高其學習記憶能力。這說明，針刺具有調(diào)節(jié)PKC活性的作用，這對于研究針刺在心肌保護效應中對PKC的影響有一定參考意義。

2.1.3 針刺預處理與效應物質(zhì)

HSPs是一類結(jié)構上高度保守、功能非常多樣的蛋白質(zhì)。在哺乳類細胞中主要有HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40、HSP27 以及 αβ-晶狀體蛋白等。 眾多研究證實，HSP90、HSP70、HSP27 以及 αβ-晶狀體蛋白等均具有明顯的心肌保護作用。這些HSPs通過與其它蛋白質(zhì)相互作用 （即分子伴侶功能），幫助心肌缺血或再灌注損傷中受損蛋白重新折疊，防止變性蛋白質(zhì)聚集，恢復重要蛋白質(zhì)的結(jié)構與功能，從而發(fā)揮心肌保護作用。HSP70是心臟組織中誘導表達最多的 HSPs 家族成員［12］。孫忠人等［39］觀察針刺預處理對心肌缺血大鼠HSP70的影響，并與缺血預處理的效果進行比較，證實了針刺預處理與缺血預處理均可增加HSP70的表達，可減輕I/R心肌的損傷。任路等［40］報道，電針能緩解家兔心肌缺血的癥狀，增強缺血心肌HSP90的表達，提示針刺“內(nèi)關”穴對心肌缺血的保護作用可能是多靶點、多環(huán)節(jié)的，促進保護性應激蛋白（HSP90）的合成是其機制之一。而曾毅等［41］在對電針干預兔脊髓缺血的研究中發(fā)現(xiàn)，重復電針刺激“足三里”穴行預處理可減輕隨后的脊髓缺血損害，其機制可能是缺血前行電針預處理得到類似缺血預處理的促HSP90表達的效應，電針加速了脊髓缺血細胞HSP90基因在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平的表達，從而使HSP90表達增強，導致神經(jīng)細胞對缺血產(chǎn)生耐受，起到對神經(jīng)細胞的保護作用。

在心肌再灌注的早期，氧自由基的釋放及抗氧化酶活性降低，可導致心肌細胞嚴重受損［42］。丁奇峰等［43］發(fā)現(xiàn)，溫針灸可明顯提高急性心肌缺血損傷模型大鼠血清及心肌組織SOD活性，降低MDA含量，提高血清及心肌組織的抗氧化能力，減輕脂質(zhì)過氧化損傷。王祥瑞等［44］研究發(fā)現(xiàn)，電針加缺血預處理能提高SOD活性和降低MDA含量，明顯改善豬心臟I/R損傷。張紅星等［45］研究發(fā)現(xiàn)，電針“內(nèi)關”穴能顯著降低I/R損傷心肌MDA含量，升高GSH-Px活性，達到抗I/R損傷的作用。

2.1.4 針刺預處理與其他機制

胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的破壞，在再灌注損傷的進展中發(fā)揮著重要作用，它在引起肌纖維膜損傷因素中位居第二［46］。近年來不斷發(fā)現(xiàn)針刺參與細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，這可能是針刺防治心肌I/R損傷的重要途徑之一。楊孝芳等［47］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠I/R后心肌細胞內(nèi)鈣離子濃度增加，而經(jīng)電針治療的各組細胞內(nèi)鈣離子濃度低于模型組，提示抑制心肌細胞內(nèi)鈣超載可能是電針“內(nèi)關”穴對I/R損傷心肌保護的作用機制之一。田岳鳳等［48］證實，針刺手厥陰心包經(jīng)穴“內(nèi)關”、“郄門”穴可提高心肌細胞肌漿網(wǎng)Ca2＋-ATPase的活性，促進Ca2＋-ATPase mRNA基因的表達，減輕I/R損傷的程度，增強心肌的功能。張金鈴等［49］通過實驗說明，加入針刺血清后，可以使已升高的細胞內(nèi)鈣離子濃度降低，并認為針刺血清中存在著某種活性物質(zhì)可以明顯地降低I/R后細胞內(nèi)鈣離子濃度，從而為針刺治療疾病作用中體液因素的存在提供了直接依據(jù)。

趙宇輝等［50］通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，針刺可使C-fos mRNA增多，使細胞凋亡減少，且針刺預處理每日2次組比每日1次組和缺血預處理更有效，表明針刺能提高心肌抗凋亡能力，進而提高心肌組織對缺血的耐受性，減輕缺血性心肌損傷，達到預處理的目的。汪克明等［51］研究證實，電針可以顯著影響心肌細胞內(nèi)caspase基因及相似序列的表達，進而影響細胞的凋亡過程，保護缺血心肌細胞。

2.2 艾灸預處理的心肌保護機制

雖然自古醫(yī)家就善用灸法治療心臟疾病，如孫思邈在《備急千金方》中記載到：“心懊憹微痛，煩逆，灸心俞百壯?！?、“心痛暴絞急絕欲死，灸神府百壯，在鳩尾正心有忌?！薄ⅰ靶耐慈珏F刀刺氣結(jié)，灸膈俞七壯?！钡龋壳皩τ诎念A處理心肌保護機制的研究并不多。趙宇輝等［50，52］發(fā)現(xiàn)艾灸預處理對大鼠I/R心肌細胞具有保護作用，其保護作用與刺激產(chǎn)生更多抗凋亡基因HSP70 mRNA、C-fos mRNA，減少心肌細胞凋亡有關，且艾灸預處理每日2次組比每日1次組和缺血預處理更有效，表明艾灸能提高心肌抗凋亡能力，進而提高心肌組織對缺血的耐受性，減輕缺血性心肌損傷，達到預處理的目的。雖然，艾灸的心肌保護機制研究甚少，但艾灸相關研究卻能為其奠定一定基礎。如華金雙等［53］研究顯示，艾灸預處理組和缺血預處理組均能提高全腦缺血大鼠SOD活性，降低MDA含量，提示缺血預處理和艾灸預處理可通過增強內(nèi)源性抗氧化酶的活性，對缺血缺氧腦組織起保護作用。唐照亮等［54］在研究艾灸活血化瘀作用的機理時發(fā)現(xiàn)，艾灸能降低模型ET水平，提高NO水平，降低ET/NO比值，因而降低其血管的緊張度，減輕缺血缺氧狀態(tài)，改善其內(nèi)分泌細胞的分泌功能，有利于血液流變性的好轉(zhuǎn)，緩解血瘀證的嚴重度。譚琳鎣等［55］研究表明，溫和灸腎俞穴能降低自然衰老大鼠肝組織Rb、P53 mRNA及蛋白表達，增強Bcl-2、PKC mRNA及蛋白表達。這些說明，艾灸具有調(diào)節(jié)內(nèi)源性心肌保護物質(zhì)和PKC活性的作用，這對于研究艾灸的心肌保護效應有一定參考意義。

3 針灸預處理的心肌保護應用前景

從近年來針灸預處理的心肌保護研究來看，針刺和艾灸預處理對于缺血心肌均具有一定的保護作用。但由于缺血的不可預見性，所以目前研究還多停留在動物實驗階段。如何使針灸預處理走向臨床，并進行循證臨床研究將是非常關鍵的內(nèi)容。目前，有關針刺預處理的研究顯著多于艾灸預處理，且對預處理中早期和晚期保護相中均有重要中介作用的PKC的影響還未見研究報道。著手針刺和艾灸對預處理PKC等中介物質(zhì)影響的研究將有利于闡釋它們的作用機理。而從預處理的實施上來說，艾灸相對于針刺而言，是一種對機體損傷更小、更加安全且方便實施的預處理手段，所以基于艾灸對心肌具有保護作用的基礎出發(fā)，深入探索其效應機制及更有效的實施方式，對于臨床上急慢性心肌缺血的防治有重要意義。

就臨床上心肌缺血的不可預見性而言，運動性心肌損傷則相對是可預見的。在競爭日益激烈的競技體育運動中，持續(xù)大強度運動和急性力竭運動等超負荷訓練必不可少。但超負荷的訓練，運動量可能接近極度的疲勞或力竭，也是導致運動員猝死的原因之一［56，57］。研究認為長時間大強度的運動和急性力竭性運動，均可導致運動性疲勞和運動性心肌損傷的發(fā)生，心肌出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化加強、Ca2+超載等現(xiàn)象，由于Ca2+超載是心肌I/R損傷的重要機制之一，其改變與運動后心肌損傷的時相性變化一致，與臨床上I/R損傷的特點相似，故這種心肌損傷又稱為運動性I/R損傷［58］。心臟是運動中重要的限力因素，所以如何減輕或預防運動性心肌損傷在運動訓練中具有重要意義。

已有研究表明，針刺和艾灸能提高力竭運動后大鼠心肌的內(nèi)分泌功能和抗氧化能力，從而對心肌損傷具有一定的預防作用［59-61］。作為安全且方便實施的預處理手段，針刺和艾灸無疑可以在運動場上發(fā)揮更多的作用。

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