張新剛，郁 苗

(蘭州市第一人民醫(yī)院兒科，蘭州 730050)

遺傳性出血性毛細血管擴張癥(hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT)系染色體顯性遺傳性血管發(fā)育異常疾病。1864年Sutton首次報道該病，1896年Rendu進行論述，1901年Osler報道家族性和臨床特征，Weber闡述該病，所以稱為Osler-Rendu-Weber病。HHT具有三聯(lián)征:遺傳、皮膚毛細血管擴張、動靜脈畸形(arteriovenous malformation，AVMs)伴復發(fā)性鼻衄和出血。國外流行病學調(diào)查，北美洲發(fā)病率為1∶10 000，歐洲為1/2 000［1］，黃種人系日本北部秋田縣為1∶5 000～1∶8 000，本病罕見黑種人和阿拉伯人，近年調(diào)查發(fā)病率約為1∶2 300～40 000，較之前高［2］。國內(nèi)尚未見流行病學方面統(tǒng)計資料。由于本病兒童少見臨床認識不足易造成誤診。本文就本病病因，發(fā)病機制，診斷及治療研究進展作一綜述以提高對本病的認識。

1 病因及發(fā)病機制

目前認為本病系基因突變所致，男女患病幾率均等，父母雙方患病者子女患病幾率高，約20%為陽性家族史，純合子病死率高［3］。HHT根據(jù)不同基因突變分為3型:ENG(endoglin)基因突變所引起的稱為HHT1;由 ALK1(activin receptor-like kinase 1)基因突變引起的稱為HHT2;SMAD4(Sma and mad momologue)基因突變引起稱 JPHT型［4］系 HHT3。

1.1 ENG基因突變 位于9號染色體ENG基因全長約 40 kb，由 14 個外顯子構成，定位于 9q34.1［5］。編碼ENG蛋白(CD105)是分子量為180 kD的同源二聚體膜糖蛋白，是轉化生長因子(transforming growth factor-β，TGF-β)受體復合物的功能性組成成分。TGF-β是一組具有調(diào)節(jié)細胞生長和分化功能的超家族，在人類組織細胞中目前發(fā)現(xiàn)有 TGF-β1，2，3三種，是結構類似而功能不同的肽類物質(zhì)，作用是在細胞內(nèi)傳遞家族信號，結合TGF-β和activin-A，可顯示應答 TGF-β1或 TGF-β3的信號作用。TGF-β 家族在胚胎發(fā)育、造血、血管生成、細胞間質(zhì)形成、免疫調(diào)節(jié)等過程中起著重要調(diào)節(jié)作用，主要表達在血管內(nèi)皮細胞［6］。ENG基因突變導致相應表達的ENG蛋白結構改變影響生物信號傳導途徑異常，導致血管發(fā)育不良形成HHT。目前已發(fā)現(xiàn)ENG基因突變約155個，Bossler等［7］對200例HHT和98例家系成員進行DNA序列分析，報道了ENG基因新的突變。

1.2 ALK1基因突變 基因位于12號染色體12q11～q14［8］，全長約 15 kb由 10個外顯子構成，編碼ALK1蛋白。ALK1基因在血管內(nèi)皮細胞表面表達，可與TGF-β超家族配體相結合，參與TGF-β家族信號傳導系統(tǒng)［9］。ALK1信號途徑的影響是通過Smad1/5的信號傳遞，導致內(nèi)皮細胞的增生和內(nèi)皮細胞的移行［10］。Afica等［9］發(fā)現(xiàn) HHT 血管內(nèi)皮細胞生長發(fā)育不良主要機制是TGF-β/ALK1信號轉導系統(tǒng)表達減弱和TGF-β/ALK5信號轉導系統(tǒng)表達增加，通過減少ALK1途徑的信號傳導，使平衡傾向于ALK5途徑，致使TGF-β/ALKl途徑誘導內(nèi)皮細胞的遷移和增殖，引起與HHT相關的血管改變。

1.3 SMAD4基因突變 SMAD4基因是一種新的腫瘤抑制基因，定位于18q21.1，在TGF-β超家族的信號轉導途徑中起關鍵作用，是SMADS家族成員之一。人類的SMAD家族日前已確定有8名成員，SMAD4在TGF-β超家族的信號轉導途徑中處于重要的地位，參與傳導TGF-β信號的細胞內(nèi)信使從細胞膜傳至細胞核［11］。其功能的缺失將嚴重影響早期胚胎的發(fā)育。

近年研究有部分HHT家系患者ENG和ALK1基因突變陰性，說明可能存在其他基因或新的基因突變。Cole等［12］對 HHT相關的 HHT3基因座(OMIM 601011)初步定位在第5號染色體上，確定該基因座的優(yōu)勢對數(shù)評分及重組作圖分析。其與TGF-β1亞單位結合形成黏連素受體，位于內(nèi)皮細胞連接處，調(diào)節(jié)血管的完整性與滲透性。近年還發(fā)現(xiàn)TGF-β信號轉導系統(tǒng)的異常及血管表皮生長因子(vascular epidermal growth factor，VEGF)等幾種血管新生因子生成增加，使血管新生的持續(xù)激活導致血管發(fā)育不良，其參與HHT發(fā)病過程［13］。

2 分型及臨床表現(xiàn)

HHT有三個血管增生不良類型:動靜脈畸形、毛細血管擴張及假性動脈瘤。該病兒童即可發(fā)病，20～30歲高發(fā)，多有陽性家族史。臨床表現(xiàn)取決于異常血管部位及范圍，包括鼻黏膜、皮膚、肺、腦和胃腸道的血管畸形［14］。病變部位血管發(fā)生結節(jié)狀和瘤樣擴張，常見于肺、肝、脾、腦和視網(wǎng)膜血管，造成動-靜脈瘺和動-靜脈瘤樣擴張。約有50% ～80%的患兒出現(xiàn)皮膚毛細血管擴張［15］，黏膜表皮存在毛細血管擴張者占50% ～80%［16］，呈鮮紅疣狀丘疹或針狀，蜘蛛樣或結節(jié)樣病損，大小數(shù)目隨年齡增長而增加。90%的患兒鼻出血為首發(fā)癥狀［15］，發(fā)生鼻出血平均約12歲，10歲以下兒童多表現(xiàn)反復鼻衄，以晚間鼻衄多見。消化道出血通常發(fā)生在50～60歲的成人，占HHT患者的25%，多見于HHT2，臨床表現(xiàn)較緩和，發(fā)病時間較晚，在胃腸道系統(tǒng)任何部位均可出現(xiàn)，最常受累部位是胃和十二指腸，以慢性持續(xù)性出血為表現(xiàn)，兒童少見，罕見病變累及肝臟［16］。肺動靜脈畸形(pulmonary arteriovenous malformations，PAVMs)占 HHT患兒的33%左右，常見于HHT1 型，比 HHT2 癥狀嚴重［17］，HHT2 型只有14%的患兒發(fā)生肺動靜脈畸形［14］，無癥狀者占25% ～58%，并發(fā)癥可見呼吸困難、胸痛、咯血、血胸、發(fā)紺、杵狀指，部分患兒分流量較大可致心衰。肺動脈-肺靜脈瘺60% ～90%與HHT有關，可引起腦膿腫、腦卒中。肝臟受累無癥狀的約占30%，大的肝AVMs或肝動脈肝門靜脈分流可導致高輸出量心力衰竭、肝門靜脈高壓、肝臟腫大、竊血綜合征、肝臟的假性硬化。10%可引起腦AVMs、1%有脊髓AVMs，常發(fā)生在新生兒和兒童時期，伴有高輸出量充血性心衰，轉移性頭痛，腦血管破裂甚至死亡。腦部AVMs可以自愈，但易復發(fā)［18］。腎臟、膀胱、冠狀動脈、心包和視網(wǎng)膜血管也可見受累，臟器受累隨年齡增長會明顯加重。

3 診斷

HHT主要根據(jù)全身皮膚黏膜特有的毛細血管擴張、毛細血管瘤及出血癥狀進行診斷。應用MDCT血管造影技術(MDCT-CTA)三維重建技術可確定血管情況，DSA是診斷肺部血管畸形的金標準。

3.1 超聲 多普勒超聲見肝臟局灶性結節(jié)性增生、肝實質(zhì)的纖維改變、肝動靜脈或肝門靜脈瘺、肝內(nèi)外動脈擴張、肝動脈分支復雜改變、部分肝動脈變異等。對HHT肝血管畸形可進行分類、定性和定量參數(shù)，被作為分級指標為治療提供依據(jù)［19］。

3.2 多排螺旋CT 三維掃描和肝血管三維重建能顯示HHT肝臟受累表現(xiàn):肝實質(zhì)灌注異常、毛細血管擴張、大的血管融合性團塊、肝動脈肝門靜脈分流、肝動脈肝靜脈分流、肝門靜脈高壓征象以及肝動脈解剖變異［20］。

3.3 MR和MRA 是HHT肝臟受累診療的影像學檢查手段之一?？娠@示肝血管的灌注異常和肝動靜脈瘺、肝臟復雜的血管解剖和解剖變異及治療后栓塞效果。MR可顯示多發(fā)性AVMs和低流量的腦血管毛細血管擴張病灶。脊髓受累表現(xiàn)為髓周小的動靜脈瘺伴有脊髓實質(zhì)大的靜脈曲張［21］。三維重建MRA是診斷本病的無創(chuàng)性手段，可準確地顯示肺動靜脈瘺的供血動脈、引流靜脈的數(shù)目、瘺的位置、數(shù)目、大小，為栓塞治療提供幫助。

3.4 血管造影 全面動態(tài)詳細觀察肝臟、腸系膜上動脈、胃左動脈等血管的受累及了解肝臟血管解剖變異和腸系膜上動脈竊血情況，是診斷本病的直接手段。腹腔動脈造影可見彌漫性肝動靜脈分流，肝靜脈分支顯影;肝總、肝固有、肝左右動脈明顯擴張迂曲，或伴有肝動脈解剖變異。腸系膜上動脈造影可顯示胰十二指腸動脈弓增粗使血液快速逆行充盈至肝動脈，空腸動脈弓相對充盈較差，供應中部及遠端空腸血管管徑變細［22］。

3.5 臨床診斷標準 2000年國際HHT基金科學顧問委員會的診斷標準［23］:①反復自發(fā)性鼻出血;②多個特征性部位毛細血管擴張，如唇、口腔和鼻黏膜、手指等處;③內(nèi)臟受累，如消化道毛細血管擴張(有或無出血)、肺、肝、腦動靜脈畸形;④陽性家族史，直系親屬中發(fā)現(xiàn)HHT患者。具備上述3項可明確診斷HHT，具備以上2項為可疑，少于2項可排除HHT。國內(nèi)黃紹良診斷標準［24］:①常染色體顯性遺傳家族史;②同一部位反復出血;③皮膚或黏膜上見到各類型毛細血管擴張(包括病理檢查);④凝血機制檢查無特異性發(fā)現(xiàn)。符合上述3項中的2項或4項中的3項者，可診斷本病。

3.6 鑒別診斷

3.6.1 共濟失調(diào)毛細血管擴張癥 常染色體隱性遺性疾病，早期發(fā)生進行性小腦共濟失調(diào)和眼(皮)共濟失調(diào)毛細血管擴張，在共濟失調(diào)后出現(xiàn)球結膜毛細血管擴張向鼻周區(qū)擴展。反復呼吸道感染并有淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)惡性腫瘤，系胸腺發(fā)育不良導致免疫缺陷引起，血中甲胎蛋白水平上升很高。

3.6.2 全身彌漫性血管角化病 遺傳性糖脂代謝異常性疾病，系?；拾贝技喝擒樟呀饷溉狈λ拢詮V泛性血管肌肉層受累(包括腎與肺血管)為特征。

3.6.3 血管發(fā)育不良癥 是內(nèi)臟(尤其是胃和結腸)血管獲得性異常，胃腸道出血多見，病變可為孤立性、片狀或彌漫性。其原發(fā)病尚不清楚，與尿毒癥和血液透析有關，本病還可見于Turner綜合征和血管性血友病。

3.6.4 雷諾綜合征 見于女性，無家族史，病損出現(xiàn)較晚，毛細血管擴張以手最常見，內(nèi)臟少有毛細血管擴張，極少出血，表現(xiàn)為雷諾現(xiàn)象指(趾)硬皮病、食管運動失調(diào)、皮下鈣質(zhì)沉著和多發(fā)性毛細血管擴張。腰部以上多見蜘蛛痣，呈鮮紅色，蜘蛛狀，為獲得性，數(shù)量較少，很少出血，多見于肝病、妊娠和營養(yǎng)缺乏等。

3.6.5 遺傳性良性毛細血管擴張癥 特征為遺傳性，分布廣泛的毛細血管擴張主要在顏面、上肢和上軀干，預后良好。

4 治療

遺傳性出血性毛細血管擴張癥屬于基因缺陷病，復發(fā)率高，目前尚無特效治療，僅對癥和支持治療。局部止血壓迫和止血劑垂體后葉素應用;消化道出血可口服纖維蛋白原-凝血酶制劑，Pau等［25］應用雌激素治療可使內(nèi)皮細胞鱗狀化生預防血管擴張，但雌激素受體水平影響治療效果;輕度鼻出血及減輕鼻出血的最有效激光切除治療，嚴重者可進行厚皮移植;引起貧血可輸血，口服鐵劑，經(jīng)治療胃腸道出血貧血不能糾正者，應用加熱器探針內(nèi)鏡雙頻電切或激光技術局部治療;局限或較大畸形可利用外科手術或TCE栓堵畸形臟器血管治療［26］;PAVM應用導管栓塞治療安全有效，CAVMs發(fā)生顱內(nèi)出血可能較多，直徑超過1cm的行神經(jīng)血管外科、栓塞法或定向性放射外科治療;動靜脈畸形目前選擇移植法?；蛑委熐熬傲己茫饕谴鷥敾蛐揎椈蛞朔﨓NG減少的負效應。

5 展望

綜上所述，該病為全身血管性疾病，病程長，死亡率為4% ～10%左右，一般預后良好，但發(fā)生肺和/或肝、腦內(nèi)動靜脈瘺者預后欠佳，嚴重危及生命。臨床兒科醫(yī)師對HHT患兒應加以重視，隨著基因檢測技術在臨床廣泛應用有助于探討HHT遺傳學發(fā)病機制，臨床分型，對于不同致病基因進行靶向治療，同時也有利于對HHT流行病學分析診治和預防。

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